Células T CAR CD79b-19 en el linfoma no Hodgkin

Criterios de inclusión:

• Firmar voluntariamente el(los) formulario(s) de consentimiento informado
• ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60%, ver Apéndice A)

• Diagnóstico de linfoma no Hodgkins recidivante/refractario (R/R) confirmado histológicamente o citológicamente, según se define como uno de los siguientes (Nota: solo se deben tratar pacientes con linfomas indolentes que justifiquen tratamiento, esto incluirá aquellos con síntomas locales debido a enfermedad progresiva/ enfermedad voluminosa, función orgánica comprometida, síntomas B, enfermedad extraganglionar, citopenias por afectación de la médula y/o en la opinión del médico tratante cree que se tratará cualquiera de los síntomas anteriores o una afectación potencialmente mortal):

  1. Linfoma folicular (FL) grado 1, grado 2 o grado 3a

     1. Enfermedad R/R después de 2 o más líneas previas de terapia sistémica

  2. Linfoma de zona marginal (MZL) nodal de extraganglionar:

     1. Enfermedad R/R después de 2 o más líneas previas de terapia sistémica

  3. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), incluido el linfoma folicular transformado (FL), el linfoma mediastínico primario de células B (PMBCL), el linfoma de células B de alto grado (HGBCL) y el linfoma folicular (FL) de grado 3b.

     1. Enfermedad R/R después de 2 o más líneas de terapia previas O
     2. Recaída después de SCT autólogo, O
     3. No elegible para SCT autólogo.

  4. Linfoma de células del manto

     1. Enfermedad R/R definida por la progresión de la enfermedad después del último régimen (incluido el SCT autólogo) O
     2. Enfermedad refractaria definida como la imposibilidad de lograr una RC hasta el último régimen.

     3. La terapia previa debe incluir:

        • Quimioterapia con antraciclinas o bendamustina Y
        • Terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 Y
        • Terapia BTKi (no es necesario documentar la progresión en BTKi).
• Los sujetos deben tener una enfermedad mensurable según los criterios específicos de la enfermedad apropiados.
• Recuento absoluto de linfocitos adecuado (ALC > 100 células/ul) dentro de una semana después de la aféresis.
• Función adecuada de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1000 células/mm3 sin soporte de factor de crecimiento (filgrastim dentro de los 7 días o pegfilgrastim dentro de los 14 días) y un recuento de plaquetas no transfundidas >50 000 mm3.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40%
• Función hepática adecuada definida por aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 × límite superior de lo normal (LSN) y bilirrubina directa <1,5 × LSN.
• Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina >60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Se desconocen los efectos de las células CAR T CD79b-19 en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la leucoféresis. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado durante hasta 1 año después de la infusión de células T con CAR CD79b-19. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres con parejas en edad fértil tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio y hasta 6 meses después de la última administración de células T con CAR CD79b-19.
• Capacidad y voluntad de cumplir con el cronograma de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo.

Criterios de inclusión para el tratamiento (Inicio de linfodepleción/infusión de células):

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60%, ver Apéndice A)
• Ninguna infección bacteriana, viral o fúngica sistémica, activa y no controlada. Si tiene fiebre, el paciente debe estar afebril durante 24 horas y los hemocultivos negativos durante 48 horas con una terapia antibiótica adecuada.
• Saturación de oxígeno >92% en aire ambiente mientras está despierto
• No hay terapia anticancerígena adicional desde la leucocitaféresis, excluyendo esteroides en dosis fisiológicas o inferiores.

La infusión se puede retrasar hasta 5 días después de completar la quimioterapia LD, sin la aprobación del patrocinador, en caso de que estos problemas se resuelvan en ese período de tiempo.

Es necesario cumplir los criterios anteriores para iniciar el tratamiento (tanto para el inicio de la linfodepleción como para la infusión de células).

Criterios de exclusión para leucoféresis para las Partes A y B:

• Tratamiento con cualquier terapia celular en investigación dentro de las 8 semanas previas a la aféresis.
• Cualquier terapia sistémica contra el cáncer dentro de 1 semana después de la leucoféresis, excluyendo esteroides (prednisona) en dosis fisiológicas o inferiores (5 mg).
• Tratamiento continuo con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina o esteroides sistémicos por encima de la dosis fisiológica). Se permiten corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales intermitentes.
• Inmunosupresión sistémica continua para la GVH aguda y/o crónica como resultado de un alotrasplante de médula ósea previo y al menos 12 semanas después del SCT alogénico previo.
• Presencia de enfermedad activa del SNC.
• Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador principal, pondría al sujeto en riesgo indebido o interferiría con el estudio; Los ejemplos incluyen, entre otros, enfermedad hepática cirrótica, sepsis y/o lesión traumática significativa reciente.
• Infección bacteriana, viral o fúngica sistémica, activa, no controlada.
• Sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV o con antecedentes de miocardiopatía no isquémica.
• Sujetos con angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requieran medicación o control mecánico en los 3 meses anteriores.
• Sujetos con enfermedad vascular arterial, como antecedentes de accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica que requieran anticoagulación terapéutica.
• Sujetos con antecedentes de una nueva embolia pulmonar (EP)/trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la linfodepleción que requieran anticoagulación continua.
• Sujetos con segundas neoplasias malignas si la segunda neoplasia maligna ha requerido terapia en los últimos 3 años o no está en remisión completa; Las excepciones a este criterio incluyen el carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no metastásico tratado con éxito, o el cáncer de próstata que no requiere terapia distinta a la terapia hormonal.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el fármaco de células T CAR-79b-19 es un agente con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con el medicamento de células T CAR-79b-19, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con el medicamento de células T CAR-79b-19. .
• Tratamiento previo con una construcción que contiene EGFR truncado (tEGFR). Ej: lisocabtagene maraleucel.

Criterios de exclusión adicionales para la leucoféresis para la Parte B, Grupo B.2:

• Terapia celular previa dirigida por CD19.