Cellule CAR T CD79b-19 nel linfoma non Hodgkin

Criterio di inclusione:

• Firmare volontariamente il/i modulo/i di consenso informato
• ≥18 anni di età al momento della firma del consenso informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• Diagnosi di linfoma Non Hodgkins recidivante/refrattario (R/R) confermato istologicamente o citologicamente, come definito come uno dei seguenti (Nota: devono essere trattati solo i pazienti con linfomi indolenti che richiedono un trattamento, inclusi quelli con sintomi locali dovuti a progressiva/ malattia bulky, funzione d'organo compromessa, sintomi B, malattia extra-nodale, citopenie da coinvolgimento del midollo e/o secondo l'opinione del medico curante si ritiene che si verificherà uno qualsiasi dei sintomi di cui sopra o un coinvolgimento potenzialmente pericoloso per la vita, verrà trattato):

  1. Linfoma follicolare (FL) di grado 1, grado 2 o grado 3a

     1. Malattia R/R dopo 2 o più linee precedenti di terapia sistemica

  2. Linfoma della zona marginale (MZL) nodale extranodale:

     1. Malattia R/R dopo 2 o più linee precedenti di terapia sistemica

  3. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), compreso il linfoma follicolare trasformato (FL), linfoma primario a cellule B del mediastino (PMBCL), linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) e linfoma follicolare di grado 3b (FL).

     1. Malattia R/R dopo 2 o più linee terapeutiche precedenti OPPURE
     2. Recidiva dopo SCT autologo, OPPURE
     3. Non idoneo al SCT autologo.

  4. Linfoma a cellule mantellari

     1. Malattia R/R definita dalla progressione della malattia dopo l'ultimo regime (incluso SCT autologo) OPPURE
     2. Malattia refrattaria definita come mancato raggiungimento di una CR all’ultimo regime.

     3. La terapia precedente deve includere:

        • Chemioterapia contenente antracicline o bendamustina E
        • Terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 E
        • Terapia BTKi (la progressione non deve essere documentata su BTKi).
• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo criteri specifici specifici della malattia.
• Conta linfocitaria assoluta adeguata (ALC > 100 cellule/ul) entro una settimana dall'aferesi.
• Adeguata funzione del midollo osseo definita dalla conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita (filgrastim entro 7 giorni o pegfilgrastim entro 14 giorni) e conta piastrinica non trasfusa > 50.000 mm3.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40%
• Funzione epatica adeguata definita da aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina diretta < 1,5 × ULN.
• Funzione renale adeguata definita dalla clearance della creatinina >60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Gli effetti delle cellule T CAR CD79b-19 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima della leucaferesi. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato fino a 1 anno dopo l’infusione di cellule T CAR CD79b-19. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini con partner in età fertile trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di cellule T CAR CD79b-19.
• Capacità e volontà di aderire al programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo

Criteri di inclusione per il trattamento (avvio della linfodeplezione/infusione cellulare):

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Nessuna infezione sistemica batterica, virale o fungina attiva, incontrollata. Se febbrile, il paziente deve essere afebbrile per 24 ore ed emocolture negative per 48 ore in terapia antibiotica appropriata
• Saturazione di ossigeno >92% nell'aria della stanza durante la veglia
• Nessuna terapia antitumorale aggiuntiva dopo la leucaferesi, esclusi gli steroidi a un dosaggio fisiologico o inferiore.

L'infusione può essere ritardata fino a 5 giorni dopo il completamento della chemio LD, senza l'approvazione dello sponsor, nel caso in cui questi problemi si risolvano entro tale lasso di tempo.

I criteri di cui sopra devono essere soddisfatti per iniziare il trattamento (sia per l’inizio della linfodeplezione che per l’infusione cellulare).

Criteri di esclusione per la leucaferesi per le parti A e B:

• Trattamento con qualsiasi terapia cellulare sperimentale entro 8 settimane prima dell'aferesi.
• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro 1 settimana dalla leucaferesi, esclusi gli steroidi (prednisone), pari o inferiori al dosaggio fisiologico (5 mg).
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (ad esempio, ciclosporina o steroidi sistemici al di sopra del dosaggio fisiologico). Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori o intranasali intermittenti.
• Immunosoppressione sistemica in corso per GVH acuta e/o cronica a seguito di precedente trapianto di midollo osseo allogenico e ad almeno 12 settimane di distanza da un precedente SCT allogenico.
• Presenza di malattia attiva del sistema nervoso centrale
• Condizione o malattia comorbosa significativa che, a giudizio del Ricercatore principale, esporrebbe il soggetto a rischi eccessivi o interferirebbe con lo studio; gli esempi includono, ma non sono limitati a, malattia epatica cirrotica, sepsi e/o recenti lesioni traumatiche significative.
• Infezione sistemica batterica, virale o fungina attiva, incontrollata.
• Soggetti con storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV o con storia di cardiomiopatia non ischemica.
• Soggetti con angina instabile, infarto miocardico o aritmia ventricolare che necessitano di farmaci o controllo meccanico nei 3 mesi precedenti.
• Soggetti con malattia vascolare arteriosa come storia di accidente cerebrovascolare o malattia vascolare periferica che richiedono terapia anticoagulante.
• Soggetti con storia di nuova embolia polmonare (PE)/trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi dall'inizio della linfodeplezione che richiedono terapia anticoagulante continua.
• Soggetti con seconde neoplasie se la seconda neoplasia ha richiesto terapia negli ultimi 3 anni o non è in remissione completa; eccezioni a questo criterio includono il carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare non metastatico trattato con successo o il cancro della prostata che non richiede terapia diversa dalla terapia ormonale.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il prodotto farmaceutico a base di cellule T CAR-79b-19 è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con il farmaco a cellule T CAR-79b-19, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con il farmaco a cellule T CAR-79b-19. .
• Trattamento precedente con un costrutto contenente EGFR troncato (tEGFR). Esempio: lisocabtagene maraleucel.

Ulteriori criteri di esclusione per la leucaferesi per la Parte B, Braccio B.2:

• Precedente terapia cellulare diretta al CD19.