Un essai clinique ciblant le récepteur d'antigène chimérique T (CAR-T) du CEA pour les tumeurs solides malignes avancées positives au CEA

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans, homme ou femme ;
2. Patients atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées par histologie ou pathologie, notamment le cancer colorectal, le cancer de l'œsophage, le cancer gastrique, le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein et le cholangiocarcinome ;

3. La progression ou l'intolérance survient après avoir reçu un traitement standard systématique conformément aux lignes directrices (thérapie systémique incluant, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie systémique, le ciblage moléculaire, etc.) et ne convient pas à la chirurgie ou à la thérapie locale (y compris la thérapie ablative, la thérapie interventionnelle et la radiothérapie). ), parmi lesquels le cancer colorectal doit faire l'objet d'au moins un traitement de troisième intention en cas d'échec, d'intolérance ou d'inapplicabilité. Les cancers de l'œsophage, de l'estomac, du poumon non à petites cellules, du sein et du cholangiocarcinome nécessitent au moins un échec, une intolérance ou une insuffisance du traitement de deuxième intention, et le cancer du pancréas nécessite au moins un échec, une intolérance ou une insuffisance du traitement de première intention :

   1. Cancer colorectal avancé : progression ou intolérance ou insuffisance après un traitement standard de troisième intention incluant le cétuximab ± Irinotécan/régorafénib/fruquintinib/trifluridine；
   2. Cancer de l'œsophage avancé ou métastatique/cancer de la jonction œsophagogastrique : patients atteints d'un cancer de l'œsophage qui progressent ou sont intolérants ou inapplicables après un traitement de deuxième intention, y compris PD-1 MAB/PD-L1 mab ; Les patients atteints d'un cancer de la jonction œsophagogastrique ont progressé ou étaient intolérants ou inapplicables après un traitement de deuxième intention comprenant le taxane ou l'irinotécan ou l'anticorps monoclonal PD-1/PD-L1 ; Pour les patients HER-2 positifs, le traitement systémique contenant du trastuzumab devrait échouer ou être intolérable ou non applicable ;
   3. Cancer gastrique avancé/métastatique : l'association de PD-1 MAB/PD-L1 MAB et de chimiothérapie a été développée ou n'est pas tolérée ou adaptée ; Pour les patients HER-2 positifs, le traitement systémique contenant du trastuzumab devrait échouer ou être intolérable ou inapplicable.
   4. Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé, métastatique ou récurrent qui ont fait l'objet d'une progression systémique du traitement ou d'une intolérance, notamment : Les patients présentant des gènes conducteurs positifs (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) doivent recevoir un traitement ciblé en échec. ou résistance aux médicaments (le carcinome épidermoïde ne nécessite pas de test du gène conducteur). De plus, les patients porteurs d'un gène conducteur EGFR-positif qui sont résistants aux EGFR-Tkis de première intention et qui sont positifs aux mutations EGFR T790M doivent être traités avec EGFR-TKI de troisième génération (tels que l'osimertinib, l'almonertinib ou le furmonertinib) après échec ou résistance. Pour les patients présentant une fusion ALK positive et une résistance aux médicaments après un traitement de première intention par le crizotinib, le traitement de deuxième intention par le céritinib ou l'alectinib devrait échouer ou être résistant ; Les patients présentant une expression de PD-L1 (PD-L1 TPS≥1 %) doivent subir un échec ou une intolérance au traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ; Chez les patients présentant des gènes conducteurs négatifs, la maladie progresse ou devient intolérable après une chimiothérapie avec des régimes contenant du platine, tels que le Camrelizumab, le Pembrolizumab, le Tislelizumab, le Sintilimab ou l'Atezolizumab associé au pemetrexed.
   5. Cancer du sein avancé et métastatique : les patientes HER-2 positives doivent avoir reçu un traitement anti-HER-2, les patientes positives aux récepteurs hormonaux doivent recevoir un traitement endocrinien et d'autres traitements standard ont échoué ou sont intolérables ou non applicables, et une chimiothérapie de secours pour celles qui ont échoué/sont intolérables ou un cancer du sein triple négatif (y compris : Gemcitabine + cisplatine/carboplatine, albumine paclitaxel/autres médicaments taxoïdes + cisplatine/carboplatine) échouent ou ne sont pas tolérés ou adaptés ;
   6. Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique : avancé ou intolérant ou inapproprié après au moins un traitement de première intention, notamment : Gemcitabine + paclitaxel lié à l'albumine/cisplatine/erlotinib/capécitabine/tégafur/Nimotuzumab, ou FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotécan + LV+5- FU), ou mFOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotécan + folinate de calcium + 5-FU) ;
   7. Cholangiocarcinome avancé : progression ou intolérance ou inapplicabilité après au moins un traitement de deuxième intention (mFOLFOX) ; Remarques : L'échec de la chimiothérapie est défini comme une progression de la maladie ou une toxicité intolérable pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la dernière dose ; Si les patients ne peuvent pas recevoir le traitement ci-dessus pour des raisons économiques, ceux dont les avantages l'emportent sur les risques d'inclusion dans l'étude peuvent être inscrits.
4. Sujets avec CEA positif (score IHC 3+) dans des échantillons de tissus tumoraux (coupes de paraffine ou échantillons de tissus frais ou échantillons de biopsie par ponction) dans les 3 mois précédant le dépistage ; Si les résultats immunohistochimiques des échantillons de tumeurs datent de plus de 3 mois après le dépistage, le patient doit subir une nouvelle biopsie ; Si les échantillons de tumeur ne sont pas disponibles ou si la quantité est trop faible pour la détection immunohistochimique du CEA, le CEA positif peut être confirmé par une nouvelle coloration des échantillons de tissus précédents et le sérum sanguin périphérique CEA≥2,0 × LSN peuvent être inclus dans le groupe.
5. Avoir au moins une lésion cible évaluable selon les critères RECIST 1.1 ;
6. Cancer colorectal, cancer de l'œsophage, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein, cancer de l'estomac, cholangiocarcinome score ECOG 0 ~ 1, cancer du pancréas score ECOG 0 ~ 2 ;
7. La durée de survie attendue est supérieure à 12 semaines ;
8. Aucun trouble mental grave ;

9. Sauf indication contraire, les fonctions des organes vitaux du sujet doivent remplir les conditions suivantes :

   1. Routine sanguine : globules blancs > 3,5×109/L, neutrophiles > 1,8×109/L, lymphocytes > 0,5 ×109/L, plaquettes > 80×109/L, hémoglobine > 90g/L ;
   2. Fonction cardiaque : l'échocardiographie a indiqué une fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 % et aucune anomalie évidente n'a été trouvée sur l'électrocardiogramme ;
   3. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN ;
   4. Fonction hépatique : ALT et AST≤3,0 × LSN (les patients présentant une infiltration de tumeur hépatique peuvent être détendus à ≤ 5,0 × LSN) ;
   5. Bilirubine totale ≤2,0 × LSN (syndrome de Gilbert ≤3,0 × LSN ; Les patients présentant une infiltration de tumeur hépatique peuvent être agrandis jusqu'à ≤ 5,0 × LSN );
   6. Saturation en oxygène du sang en état de non-oxygène > 92 %.
10. Avoir les critères d'un prélèvement sanguin simple ou intraveineux, et aucune autre contre-indication au prélèvement cellulaire ;
11. Le sujet s'engage à utiliser une méthode de contraception fiable et efficace (à l'exclusion de la contraception périodique sûre) pendant 1 an à compter de la signature du consentement éclairé pour recevoir la perfusion de cellules C-13-60. Y compris, mais sans s'y limiter : l'abstinence, peut inhiber l'ovulation, un contraceptif implantable à base de progestérone ; Dispositif intra-utérin (DIU) ; Système de libération hormonale intra-utérine ; Vasectomie conjugale ; Contraceptifs hormonaux combinés (oraux, vaginaux et transdermiques) qui inhibent l'ovulation ; Contraceptifs à base de progestérone (oraux ou injectables) qui inhibent l'ovulation ; Les sujets masculins qui ont des relations sexuelles avec des femmes fertiles doivent consentir à l'utilisation d'une méthode de contraception barrière (par exemple, préservatif plus mousse/gel/film/émulsion/suppositoire spermicide). Dans le même temps, le sujet doit s'engager à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) ou de sperme pour la procréation médicalement assistée dans l'année suivant la perfusion cellulaire.
12. Le patient ou son tuteur accepte de participer à l'essai clinique et signe l'ICF, indiquant qu'il comprend le but et la procédure de l'essai clinique et qu'il est disposé à participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les personnes qui ont reçu une thérapie CAR-T ou une autre thérapie cellulaire génique ;
2. Les patients atteints de BMS présentant des symptômes cliniques ou des lésions situées dans des parties clés du cerveau au moment du dépistage, les patients atteints de BMS sans symptômes cliniques ou lésions situées dans des parties non critiques du cerveau doivent être évalués par des chercheurs ou des spécialistes pour obtenir plus que le risque.

3. Vous avez reçu l’un des médicaments ou traitements suivants avant le dépistage :

   1. A reçu d'autres médicaments ou traitements expérimentaux qui ne sont pas sur le marché dans les 4 semaines précédant le dépistage ;
   2. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le dépistage ;
   3. A reçu une implantation de particules radioactives d'iode-125 dans les 8 semaines précédant le dépistage ;

4. A reçu les médicaments ou traitements suivants avant l'aphérèse :

   1. reçu l'équivalent de > dans les 2 semaines précédant l'aphérèse ; 10 mg/jour de prednisone pour les stéroïdes systémiques, sauf les stéroïdes inhalés ;
   2. A reçu un traitement par anticorps monoclonal anti-PD-1/PD-L1 dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ; A reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou d'autres agents expérimentaux dans les 2 semaines suivant la préaphérèse ou au moins 5 demi-vies du médicament (selon la valeur la plus courte) ;
5. Il existe une infection active ou incontrôlée qui nécessite un traitement systémique dans la semaine précédant le dépistage ;
6. Sujets présentant une occlusion intestinale, une hémorragie gastro-intestinale active, des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale massive dans les 3 mois, un ulcère gastroduodénal sévère, une colite ulcéreuse sévère et d'autres inflammations intestinales sévères ;
7. Antécédents de maladie respiratoire grave ;
8. Il existe un grand nombre d'épanchements séreux qui ne peuvent être contrôlés par un traitement (tels que les épanchements pleuraux, les épanchements abdominaux et les épanchements péricardiques) ;

9. Vous souffrez de l’une des maladies cardiaques suivantes :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ;
   2. A eu un infarctus du myocarde ou un pontage aorto-coronarien (PAC) dans les ≤ 6 mois précédant l'inscription ;
   3. Des antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée (autres que celles causées par une vasovagale ou une déshydratation) ;
   4. Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère.
10. Connu pour avoir des maladies auto-immunes actives ou incontrôlées qui nécessitent un traitement avec des immunosuppresseurs, y compris des produits biologiques, comme la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la vascularite systémique, etc. ;
11. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou anticorps anti-hépatite B (HBcAb) positif et test ADN du virus de l'hépatite B dans le sang périphérique (VHB) supérieur à la plage normale ; Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif et détection de l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique supérieure à la plage normale ; Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ; Syphilis positive ; Test ADN du cytomégalovirus (CMV) positif ;
12. Au moment du dépistage, les sujets présentaient des événements d'embolie veineuse (par exemple, embolie pulmonaire) et nécessitaient un traitement anticoagulant ;
13. Autres tumeurs malignes non guéries au cours des 3 dernières années ou en même temps, à l'exception du carcinome cervical in situ et du carcinome basocellulaire cutané ;
14. Les femmes enceintes ou qui allaitent, et les sujets masculins ou féminins qui prévoient d'avoir un enfant dans l'année suivant avoir reçu une transfusion de cellules C-13-60 ;
15. Circonstances jugées inappropriées pour la participation à l'étude par d'autres chercheurs.