Badanie kliniczne ukierunkowane na chimeryczny receptor antygenu T CEA (CAR-T) w leczeniu zaawansowanych złośliwych guzów litych z dodatnim wynikiem CEA

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi litymi potwierdzonymi histologią lub patologią, w tym rakiem jelita grubego, rakiem przełyku, rakiem żołądka, rakiem trzustki, niedrobnokomórkowym rakiem płuc, rakiem piersi i rakiem dróg żółciowych;

3. Progresja lub nietolerancja następuje po zastosowaniu systematycznej, standardowej terapii zgodnie z wytycznymi (terapia systemowa, w tym między innymi chemioterapia ogólnoustrojowa, celowanie molekularne itp.) i nie nadaje się ona do leczenia chirurgicznego ani terapii miejscowej (w tym terapii ablacyjnej, terapii interwencyjnej i radioterapii). ), wśród których rak jelita grubego musi charakteryzować się co najmniej niepowodzeniem terapii trzeciego rzutu, nietolerancją lub niemożnością jej zastosowania. Rak przełyku, żołądka, niedrobnokomórkowy rak płuc, piersi i rak dróg żółciowych wymagają co najmniej niepowodzenia leczenia lub nietolerancji lub jego nieodpowiedniości, a rak trzustki wymaga co najmniej niepowodzenia leczenia lub nietolerancji lub nieadekwatności leczenia pierwszego rzutu:

   1. Zaawansowany rak jelita grubego: progresja, nietolerancja lub nieadekwatność po standardowej terapii trzeciej linii obejmującej cetuksymab ± irynotekan/regorafenib/frukwitynib/triflurydyna;
   2. Zaawansowany rak przełyku lub z przerzutami/rak połączenia przełykowo-żołądkowego: pacjenci z rakiem przełyku, u których występuje progresja, nietolerancja lub niemożność zastosowania terapii drugiego rzutu, w tym PD-1 MAB/PD-L1 mab; U pacjentów z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego wystąpiła progresja, nietolerancja lub niemożność zastosowania leczenia drugiej linii obejmującego taksan lub irynotekan lub przeciwciało monoklonalne PD-1/PD-L1; W przypadku pacjentów HER-2-dodatnich leczenie systemowe zawierające trastuzumab powinno zakończyć się niepowodzeniem, być nie do tolerowania lub nie mieć zastosowania;
   3. Zaawansowany/przerzutowy rak żołądka: opracowano połączenie PD-1 MAB/PD-L1 MAB i chemioterapii, które nie jest tolerowane lub odpowiednie; W przypadku pacjentów HER-2-dodatnich leczenie ogólnoustrojowe trastuzumabem powinno zakończyć się niepowodzeniem, być nietolerowane lub niestosowne.
   4. Pacjenci z zaawansowanym, przerzutowym lub nawracającym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których wystąpiła progresja leczenia systemowego lub wystąpiła nietolerancja leczenia, w tym: Pacjenci z dodatnimi genami kierującymi (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) powinni otrzymać terapię celowaną o niepowodzeniu lub lekooporność (rak płaskonabłonkowy nie wymaga badania genu kierowcy). Ponadto pacjenci z genem kierowcy dodatnim pod względem EGFR, którzy są oporni na leczenie EGFR-Tki pierwszego rzutu i którzy mają dodatni wynik mutacji w genie EGFR T790M, muszą być leczeni EGFR-TKI trzeciej generacji (takimi jak ozymertynib, almonertynib lub furmonertynib) po niepowodzenie lub opór. W przypadku pacjentów z dodatnią fuzją ALK i lekoopornością po leczeniu kryzotynibem pierwszego rzutu, leczenie drugiego rzutu cerytynibem lub alektynibem powinno zakończyć się niepowodzeniem lub być oporne; U pacjentów z ekspresją PD-L1 (PD-L1 TPS ≥1%) należy poddać się leczeniu w przypadku niepowodzenia leczenia lub nietolerancji leczenia inhibitorem punktu kontrolnego układu odpornościowego; U pacjentów z negatywnymi genami kierującymi choroba postępuje lub staje się nietolerancyjna po chemioterapii schematami zawierającymi platynę, takimi jak kamrelizumab, pembrolizumab, tislelizumab, sintilimab lub atezolizumab w skojarzeniu z pemetreksedem.
   5. Zaawansowany rak piersi z przerzutami: pacjentki HER-2-dodatnie muszą otrzymać terapię anty-HER-2, pacjentki z dodatnim receptorem hormonalnym muszą otrzymać terapię hormonalną, a inne standardowe metody leczenia zawiodły, są nie do tolerowania lub nie mają zastosowania, oraz chemioterapia ratunkowa dla tych, które jeśli rak piersi okazał się nieskuteczny/nietolerowany lub potrójnie ujemny (w tym: gemcytabina + cisplatyna/karboplatyna, paklitaksel albuminowy/inne leki taksoidowe + cisplatyna/karboplatyna) zakończył się niepowodzeniem lub nie jest tolerowany lub odpowiedni;
   6. Rak trzustki miejscowo zaawansowany lub z przerzutami: zaawansowany, nietolerancyjny lub nieodpowiedni po leczeniu co najmniej pierwszego rzutu, w tym: gemcytabiną + paklitakselem związanym z albuminą/cisplatyną/erlotynibem/kapecytabiną/tegafurem/nimotuzumabem lub FOLFIRINOX (oksaliplatyna + irynotekan +LV+5- FU) lub mFOLFIRINOX (oksaliplatyna + irynotekan + folinian wapnia +5-FU);
   7. Zaawansowany rak dróg żółciowych: progresja lub nietolerancja lub niemożność zastosowania terapii co najmniej drugiej linii (mFOLFOX); Uwagi: Niepowodzenie chemioterapii definiuje się jako progresję choroby lub nietolerowaną toksyczność w trakcie leczenia lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki; Jeżeli ze względów ekonomicznych nie można zastosować powyższego leczenia, do badania można włączyć tych, których korzyści przewyższają ryzyko włączenia do badania.
4. Pacjenci z dodatnim wynikiem CEA (wynik IHC 3+) w próbkach tkanki nowotworowej (skrawki parafinowe lub próbki świeżych tkanek lub próbki z biopsji nakłuciowej) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Jeżeli od badania przesiewowego na wyniki immunohistochemiczne próbek guza upłynęło więcej niż 3 miesiące, pacjent musi wykonać ponowną biopsję; Jeżeli próbki nowotworu nie są dostępne lub ich ilość jest zbyt mała, aby immunohistochemicznie wykryć CEA, wynik pozytywny na CEA można potwierdzić poprzez ponowne barwienie poprzednich próbek tkanek, a stężenie CEA krwi obwodowej ≥2,0×GGN można dołączyć do grupy.
5. Posiadać co najmniej jedną zmianę docelową nadającą się do oceny zgodnie z kryteriami RECIST 1.1;
6. Rak jelita grubego, rak przełyku, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak piersi, rak żołądka, rak dróg żółciowych ECOG 0 ~ 1 punktacja, rak trzustki ECOG 0 ~ 2 punkty;
7. Oczekiwany czas przeżycia wynosi ponad 12 tygodni;
8. Brak poważnych zaburzeń psychicznych;

9. O ile nie określono inaczej, funkcje życiowe podmiotu muszą spełniać następujące warunki:

   1. Rutyna krwi: białe krwinki > 3,5×109/l, neutrofile > 1,8×109/l, limfocyty > 0,5 x 109/l, płytki krwi > 80×109/l, hemoglobina > 90g/l;
   2. Czynność serca: Echokardiografia wykazała frakcję wyrzutową serca ≥50%, a w elektrokardiogramie nie stwierdzono żadnych wyraźnych nieprawidłowości;
   3. Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤2,0×GGN;
   4. Czynność wątroby: ALT i AST≤3,0×GGN (pacjentów z naciekiem nowotworu wątroby można złagodzić do ≤5,0 × GGN);
   5. Bilirubina całkowita ≤2,0×GGN (zespół Gilberta ≤3,0×GGN; U pacjentów z naciekiem nowotworu wątroby powiększenie może wynosić ≤5,0×GGN);
   6. Nasycenie krwi tlenem w stanie beztlenowym > 92%.
10. Posiadać kryteria prostego lub dożylnego pobrania krwi i nie ma innych przeciwwskazań do pobrania komórek;
11. Pacjentka wyraża zgodę na stosowanie niezawodnej i skutecznej metody antykoncepcji (z wyłączeniem bezpiecznej antykoncepcji okresowej) przez okres 1 roku od podpisania świadomej zgody na otrzymanie wlewu komórek C-13-60. W tym między innymi: abstynencja, wszczepialny progesteronowy środek antykoncepcyjny może hamować owulację; Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); Wewnątrzmaciczny system uwalniania hormonów; Wazektomia małżeńska; Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, dopochwowe i przezskórne), które hamują owulację; Progesteronowe środki antykoncepcyjne (doustne lub do wstrzykiwań), które hamują owulację; Mężczyźni uprawiający seks z płodnymi kobietami muszą wyrazić zgodę na stosowanie barierowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy i pianki/żelu/filmu/emulsji/czopka) o działaniu plemnikobójczym. Jednocześnie pacjent powinien obiecać, że w ciągu 1 roku od wlewu komórek nie będzie dawcą komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) ani nasienia do celów wspomaganego rozrodu.
12. Pacjent lub jego opiekun wyraża zgodę na udział w badaniu klinicznym i podpisuje ICF, wskazując, że rozumie cel i przebieg badania klinicznego oraz wyraża chęć udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby, które otrzymały terapię CAR-T lub inną terapię komórkami modyfikowanymi genami;
2. Pacjenci z BMS z objawami klinicznymi lub zmianami zlokalizowanymi w kluczowych częściach mózgu w momencie badania przesiewowego, pacjenci z BMS bez objawów klinicznych lub ze zmianami zlokalizowanymi w niekrytycznych częściach mózgu powinni zostać poddani ocenie badaczy lub specjalistów w celu uzyskania więcej niż ryzyko.

3. Czy przed badaniem przesiewowym otrzymywałeś którykolwiek z poniższych leków lub terapii:

   1. Otrzymałeś inne badane leki lub metody leczenia, które nie są dostępne na rynku w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
   2. Otrzymano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
   3. Otrzymał implantację cząstek radioaktywnego jodu-125 w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym;

4. Otrzymał następujące leki lub metody leczenia przed aferezą:

   1. otrzymał równowartość >gt w ciągu 2 tygodni przed aferezą; 10 mg/dobę prednizonu w przypadku steroidów ogólnoustrojowych, z wyjątkiem steroidów wziewnych;
   2. Otrzymał leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 / PD-L1 w ciągu 4 tygodni przed aferezą; Otrzymałeś chemioterapię, terapię celowaną lub inne badane leki w ciągu 2 tygodni przed preaferezą lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest krótszy);
5. występuje aktywna lub niekontrolowana infekcja, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym;
6. Pacjenci z niedrożnością jelit, czynnym krwawieniem z przewodu pokarmowego, masywnym krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy w wywiadzie, ciężkim wrzodem żołądka i dwunastnicy, ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i innym ciężkim zapaleniem jelit;
7. Historia ciężkich chorób układu oddechowego;
8. Istnieje wiele wysięków surowiczych, których nie można opanować za pomocą leczenia (takich jak wysięk w jamie opłucnej, wysięk w jamie brzusznej i wysięk w osierdziu);

9. Czy cierpisz na którąkolwiek z poniższych chorób serca:

   1. Zastoinowa niewydolność serca w stadium III lub IV; New York Heart Association (NYHA);
   2. przebył zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania;
   3. klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia (inne niż te spowodowane przez wazowagalę lub odwodnienie) w wywiadzie;
   4. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna.
10. Wiadomo, że cierpi na aktywne lub niekontrolowane choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, układowe zapalenie naczyń itp.;
11. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) dodatni, a wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) krwi obwodowej jest większy niż prawidłowy; Dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i wykrywalność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) we krwi obwodowej większa niż normalny zakres; Dodatni przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); Kiła dodatnia; Dodatni wynik testu DNA na wirusa cytomegalii (CMV);
12. W momencie badania przesiewowego u pacjentów występowały zdarzenia zatorowości żylnej (np. zatorowość płucna) i wymagali leczenia przeciwzakrzepowego;
13. Inne niewyleczone nowotwory złośliwe występujące w ciągu ostatnich 3 lat lub w tym samym czasie, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ i raka podstawnokomórkowego skóry;
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz kobiety i mężczyźni planujący mieć dziecko w ciągu 1 roku od otrzymania transfuzji komórek C-13-60;
15. Okoliczności uznane za nieodpowiednie do udziału w badaniu przez innych badaczy.