Uno studio clinico mirato al recettore T dell'antigene chimerico CEA (CAR-T) per i tumori solidi maligni avanzati CEA positivi

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni, maschio o femmina;
2. Pazienti con tumori solidi maligni avanzati confermati dall'istologia o dalla patologia, inclusi cancro del colon-retto, cancro dell'esofago, cancro gastrico, cancro del pancreas, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro della mammella e colangiocarcinoma;

3. La progressione o l'intolleranza si verificano dopo aver ricevuto una terapia standard sistematica secondo le linee guida (terapia sistemica inclusa ma non limitata a chemioterapia sistemica, targeting molecolare, ecc.) e non è adatta per la chirurgia o la terapia locale (compresa la terapia ablativa, la terapia interventistica e la radioterapia) ), tra cui il cancro del colon-retto deve ricevere almeno il fallimento della terapia di terza linea, l'intolleranza o l'inapplicabilità. Il cancro dell'esofago, dello stomaco, del polmone non a piccole cellule, della mammella e il colangiocarcinoma richiedono almeno un fallimento o un'intolleranza o un'inadeguatezza del trattamento di seconda linea, mentre il cancro del pancreas richiede almeno un fallimento o un'intolleranza o un'inadeguatezza del trattamento di prima linea:

   1. Carcinoma colorettale avanzato: progressione o intolleranza o inadeguatezza dopo terapia standard di terza linea comprendente cetuximab ± Irinotecan/regorafenib/fruquintinib/trifluridina；
   2. Carcinoma esofageo avanzato o metastatico/carcinoma della giunzione esofagogastrica: pazienti con cancro esofageo che progrediscono o sono intolleranti o inapplicabili dopo la terapia di seconda linea comprendente PD-1 MAB/PD-L1 mab; I pazienti con cancro della giunzione esofagogastrica sono progrediti o erano intolleranti o non utilizzabili dopo la terapia di seconda linea comprendente taxano o irinotecan o anticorpi monoclonali PD-1/PD-L1; Per i pazienti HER-2 positivi, la terapia sistemica contenente trastuzumab dovrebbe fallire o essere intollerabile o non applicabile;
   3. Carcinoma gastrico avanzato/metastatico: la combinazione di PD-1 MAB/PD-L1 MAB e chemioterapia è stata sviluppata o non è tollerata o idonea; Per i pazienti HER-2 positivi, il trattamento sistemico contenente trastuzumab dovrebbe fallire o essere intollerabile o inapplicabile.
   4. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o ricorrente che hanno ricevuto progressione del trattamento sistemico o intolleranza, tra cui: Pazienti con geni driver positivi (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) dovrebbero ricevere il fallimento della terapia mirata o resistenza ai farmaci (il carcinoma a cellule squamose non richiede il test del gene driver). Inoltre, i pazienti con gene driver positivo all'EGFR che sono resistenti all'EGFR-Tki di prima linea e che sono positivi per le mutazioni T790M dell'EGFR devono essere trattati con EGFR-TKI di terza generazione (come Osimertinib, almonertinib o furmonertinib) dopo fallimento o resistenza. Per i pazienti con fusione ALK positiva e resistenza ai farmaci dopo il trattamento di prima linea con crizotinib, il trattamento di seconda linea con ceritinib o alectinib dovrebbe fallire o essere resistente; I pazienti con espressione di PD-L1 (PD-L1 TPS≥1%) devono essere sottoposti a fallimento o intolleranza al trattamento con gli inibitori del checkpoint immunitario; Nei pazienti con geni driver negativi, la malattia progredisce o diventa intollerabile dopo la chemioterapia con reggimenti contenenti platino, come Camrelizumab, Pembrolizumab, Tislelizumab, Sintilimab o Atezolizumab combinato con pemeterxed
   5. Carcinoma mammario avanzato e metastatico: i pazienti HER-2 positivi devono aver ricevuto una terapia anti-HER-2, i pazienti positivi ai recettori ormonali devono ricevere una terapia endocrina e altri trattamenti standard hanno fallito o sono intollerabili o non applicabili e chemioterapia di salvataggio per coloro che hanno fallito/sono intollerabili o cancro al seno triplo negativo (inclusi: gemcitabina + cisplatino/carboplatino, albumina paclitaxel/altri farmaci tassoidi + cisplatino/carboplatino) falliscono o non sono tollerati o idonei;
   6. Carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico: avanzato o intollerante o inappropriato dopo almeno un trattamento di prima linea, incluso: gemcitabina + paclitaxel legato all'albumina/cisplatino/erlotinib/capecitabina/tegafur/nimotuzumab o FOLFIRINOX (oxaliplatino + irinotecan +LV+5- FU) o mFOLFIRINOX (oxaliplatino + irinotecan + calcio folinato +5-FU);
   7. Colangiocarcinoma avanzato: progressione o intolleranza o inapplicabilità dopo almeno terapia di seconda linea (mFOLFOX); Osservazioni: il fallimento della chemioterapia è definito come progressione della malattia o tossicità intollerabile durante il trattamento o entro 3 mesi dall'ultima dose; Se i pazienti non possono ricevere il trattamento di cui sopra per motivi economici, possono essere arruolati coloro i cui benefici superano i rischi dell'inclusione nello studio.
4. Soggetti con CEA positivo (punteggio IHC 3+) in campioni di tessuto tumorale (sezioni di paraffina o campioni di tessuto fresco o campioni di biopsia tramite puntura) entro 3 mesi prima dello screening; Se i risultati immunoistochimici dei campioni tumorali sono trascorsi più di 3 mesi dal momento dello screening, il paziente deve ripetere la biopsia; Se i campioni tumorali non sono disponibili o la quantità è troppo piccola per il rilevamento immunoistochimico del CEA, il CEA positivo può essere confermato mediante nuova colorazione dei campioni di tessuto precedenti e del siero del sangue periferico CEA≥2,0×ULN possono essere inclusi nel gruppo.
5. Avere almeno una lesione target valutabile secondo i criteri RECIST 1.1;
6. Cancro del colon-retto, cancro esofageo, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro al seno, cancro dello stomaco, colangiocarcinoma punteggio ECOG 0 ~ 1, cancro del pancreas punteggio ECOG 0 ~ 2;
7. Il tempo di sopravvivenza previsto è superiore a 12 settimane;
8. Nessun disturbo mentale grave;

9. Salvo diversa indicazione, le funzioni degli organi vitali del soggetto devono soddisfare le seguenti condizioni:

   1. Routine ematica: globuli bianchi > 3,5 × 109/L, neutrofili > 1,8 × 109/L, linfociti > 0,5 × 109/L, piastrine > 80 × 109/L, emoglobina > 90 g/L;
   2. Funzione cardiaca: l'ecocardiografia indicava una frazione di eiezione cardiaca ≥ 50% e non è stata riscontrata alcuna anomalia evidente nell'elettrocardiogramma;
   3. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤2,0×ULN;
   4. Funzionalità epatica: ALT e AST ≤ 3,0×ULN (i pazienti con infiltrazione di tumore al fegato possono essere rilassati a ≤ 5,0 ×ULN);
   5. Bilirubina totale ≤2,0×ULN (sindrome di Gilbert ≤3,0×ULN; I pazienti con infiltrazione di tumore al fegato possono essere ingranditi fino a ≤5,0×ULN);
   6. Saturazione di ossigeno nel sangue in stato di assenza di ossigeno > 92%.
10. Avere i criteri per la raccolta del sangue semplice o endovenosa e nessun'altra controindicazione per la raccolta delle cellule;
11. Il soggetto accetta di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace (esclusa la contraccezione del periodo di sicurezza) per 1 anno dalla firma del consenso informato alla ricezione dell'infusione di cellule C-13-60. Incluso ma non limitato a: astinenza, può inibire l'ovulazione contraccettivo progesterone impiantabile; Dispositivo intrauterino (IUD); Sistema di rilascio dell'ormone intrauterino; Vasectomia coniugale; Contraccettivi ormonali combinati (orali, vaginali e transdermici) che inibiscono l'ovulazione; Contraccettivi a base di progesterone (orali o iniettabili) che inibiscono l'ovulazione; I soggetti di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con donne fertili devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più schiuma/gel/pellicola/emulsione/supposta spermicida). Allo stesso tempo, il soggetto deve promettersi di non donare ovuli (ovociti, ovociti) o sperma per la riproduzione assistita entro 1 anno dall'infusione delle cellule.
12. Il paziente o il suo tutore accetta di partecipare alla sperimentazione clinica e firma l'ICF, indicando di aver compreso lo scopo e la procedura della sperimentazione clinica e di essere disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Persone che hanno ricevuto terapia CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata;
2. I pazienti con BMS con sintomi clinici o lesioni localizzate in parti chiave del cervello al momento dello screening, i pazienti con BMS senza sintomi clinici o lesioni localizzate in parti non critiche del cervello dovrebbero essere valutati da ricercatori o specialisti per ottenere più del previsto rischio.

3. Ha ricevuto uno dei seguenti farmaci o trattamenti prima dello screening:

   1. Ha ricevuto altri farmaci o trattamenti sperimentali che non sono sul mercato entro 4 settimane prima dello screening;
   2. Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dello screening;
   3. Impianto di particelle di iodio-125 radioattivo ricevuto entro 8 settimane prima dello screening;

4. Ha ricevuto i seguenti farmaci o trattamenti prima dell'aferesi:

   1. ricevuto l'equivalente di > entro 2 settimane prima dell'aferesi; 10 mg/die di prednisone per gli steroidi sistemici, esclusi gli steroidi inalatori;
   2. Trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1 entro 4 settimane prima dell'aferesi; Ricezione di chemioterapia, terapia mirata o altri agenti sperimentali entro 2 settimane dalla preaferesi o almeno 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia la più breve);
5. È presente un'infezione attiva o non controllata che richiede un trattamento sistemico entro 1 settimana prima dello screening;
6. Soggetti con ostruzione intestinale, sanguinamento gastrointestinale attivo, storia di sanguinamento gastrointestinale massiccio entro 3 mesi, grave ulcera gastroduodenale, grave colite ulcerosa e altre gravi infiammazioni intestinali;
7. Storia di grave malattia respiratoria;
8. Esistono numerosi versamenti sierosi che non possono essere controllati dal trattamento (come versamenti pleurici, versamenti addominali e versamenti pericardici);

9. Hai una delle seguenti condizioni cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA);
   2. Ha avuto un infarto miocardico o un bypass aortocoronarico (CABG) entro ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento;
   3. Una storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile (diversa da quelle causate da vasovagale o disidratazione);
   4. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica.
10. Noto per avere malattie autoimmuni attive o non controllate che richiedono un trattamento con immunosoppressori, compresi i farmaci biologici, come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la vasculite sistemica, ecc.;
11. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e test del DNA del virus dell'epatite B nel sangue periferico (HBV) superiore al range normale; Positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e rilevamento dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) nel sangue periferico superiore all'intervallo normale; Positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Positivo alla sifilide; Test del DNA del citomegalovirus (CMV) positivo;
12. Al momento dello screening, i soggetti presentavano eventi di embolia venosa (ad es. embolia polmonare) e necessitavano di terapia anticoagulante;
13. Altri tumori maligni non guariti negli ultimi 3 anni o contemporaneamente, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma basocellulare della pelle;
14. Donne in gravidanza o in allattamento e soggetti maschili o femminili che pianificano di avere un figlio entro 1 anno dopo aver ricevuto una trasfusione di cellule C-13-60;
15. Circostanze ritenute inadatte alla partecipazione allo studio da parte di altri ricercatori.