Um ensaio clínico direcionado ao receptor T do antígeno quimérico CEA (CAR-T) para tumores sólidos malignos avançados positivos para CEA

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos, masculino ou feminino;
2. Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados por histologia ou patologia, incluindo câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama e colangiocarcinoma;

3. A progressão ou intolerância ocorre após receber terapia padrão sistemática de acordo com as diretrizes (terapia sistêmica incluindo, mas não se limitando a quimioterapia sistêmica, direcionamento molecular, etc.) e não é adequada para cirurgia ou terapia local (incluindo terapia ablativa, terapia intervencionista e radioterapia ), entre os quais o câncer colorretal precisa receber pelo menos falha terapêutica de terceira linha, intolerância ou inaplicabilidade. Esôfago, gástrico, pulmão de células não pequenas, mama e colangiocarcinoma requerem pelo menos falha ou intolerância ou inadequação do tratamento de segunda linha, e o câncer de pâncreas requer pelo menos falha ou intolerância ou inadequação do tratamento de primeira linha:

   1. Câncer colorretal avançado: progressão ou intolerância ou inadequação após terapia padrão de terceira linha incluindo cetuximabe ± irinotecano/regorafenibe/fruquintinibe/trifluridina；
   2. Câncer de esôfago avançado ou metastático/câncer da junção esofagogástrica: pacientes com câncer de esôfago que progridem ou são intolerantes ou inaplicáveis ​​após terapia de segunda linha, incluindo PD-1 MAB/PD-L1 mab; Pacientes com câncer da junção esofagogástrica progrediram ou foram intolerantes ou inaplicáveis ​​após terapia de segunda linha, incluindo taxano ou irinotecano ou anticorpo monoclonal PD-1/PD-L1; Para pacientes HER-2 positivos, a terapia sistêmica contendo trastuzumabe deve falhar ou ser intolerável ou não aplicável;
   3. Câncer gástrico avançado/metastático: a combinação de MAB PD-1/MAB PD-L1 e quimioterapia foi desenvolvida ou não é tolerada ou adequada; Para pacientes HER-2 positivos, o tratamento sistêmico contendo trastuzumabe deverá falhar ou ser intolerável ou inaplicável.
   4. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado, metastático ou recorrente que receberam progressão ou intolerância sistêmica ao tratamento, incluindo: Pacientes com genes condutores positivos (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) devem receber falha terapêutica direcionada ou resistência a medicamentos (o carcinoma de células escamosas não requer teste de gene condutor). Além disso, pacientes com gene condutor EGFR positivo que são resistentes ao EGFR-Tkis de primeira linha e que são positivos para mutações EGFR T790M precisam ser tratados com EGFR-TKI de terceira geração (como Osimertinibe, almonertinibe ou furmonertinibe) após falha ou resistência. Para pacientes com fusão ALK positiva e resistência aos medicamentos após tratamento de primeira linha com crizotinibe, o tratamento de segunda linha com ceritinibe ou alectinibe deve falhar ou ser resistente; Pacientes com expressão de PD-L1 (PD-L1 TPS≥1%) devem ser submetidos a falha ou intolerância ao tratamento com inibidor de checkpoint imunológico; Em pacientes com genes condutores negativos, a doença progride ou torna-se intolerável após quimioterapia com regimes contendo platina – como Camrelizumab, Pembrolizumab, Tislelizumab, Sintilimab ou Atezolizumab combinado com pemetrexedo
   5. Câncer de mama metastático avançado: pacientes HER-2 positivos precisam ter recebido terapia anti-HER-2, pacientes positivos para receptores hormonais precisam receber terapia endócrina e outros tratamentos padrão falharam ou são intoleráveis ​​ou não aplicáveis, e quimioterapia de resgate para aqueles que falharam/são intoleráveis ​​ou câncer de mama triplo negativo (incluindo: gemcitabina + cisplatina/carboplatina, albumina, paclitaxel/outros medicamentos taxóides + cisplatina/carboplatina) falham ou não são tolerados ou adequados;
   6. Câncer de pâncreas localmente avançado ou metastático: avançado ou intolerante ou inapropriado após pelo menos tratamento de primeira linha, incluindo: Gemcitabina + paclitaxel/cisplatina/erlotinib/capecitabina/tegafur/Nimotuzumab ligado à albumina, ou FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotecano +LV+5- FU), ou mFOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotecano + folinato de cálcio +5-FU);
   7. Colangiocarcinoma avançado: progressão ou intolerância ou inaplicabilidade após pelo menos terapia de segunda linha (mFOLFOX); Observações: A falha da quimioterapia é definida como progressão da doença ou toxicidade intolerável durante o tratamento ou dentro de 3 meses após a última dose; Se os pacientes não puderem receber o tratamento acima por razões económicas, aqueles cujos benefícios superem os riscos de inclusão no estudo poderão ser inscritos.
4. Indivíduos com CEA positivo (pontuação IHC 3+) em amostras de tecido tumoral (seções de parafina ou amostras de tecido fresco ou amostras de biópsia por punção) dentro de 3 meses antes da triagem; Se os resultados imuno-histoquímicos das amostras do tumor estiverem a mais de 3 meses do momento da triagem, o paciente precisará fazer uma nova biópsia; Se as amostras de tumor não estiverem disponíveis ou a quantidade for muito pequena para detecção imuno-histoquímica de CEA, o CEA positivo pode ser confirmado pela nova coloração de amostras de tecido anteriores e pelo CEA sérico de sangue periférico ≥2,0×ULN podem ser incluídos no grupo.
5. Ter pelo menos uma lesão-alvo avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1;
6. Câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de estômago, colangiocarcinoma pontuação ECOG 0 ~ 1, pontuação ECOG de câncer de pâncreas 0 ~ 2;
7. O tempo de sobrevivência esperado é superior a 12 semanas;
8. Sem transtornos mentais graves;

9. Salvo indicação em contrário, as funções dos órgãos vitais do sujeito devem atender às seguintes condições:

   1. Rotina sanguínea: leucócitos > 3,5×109/L, neutrófilos > 1,8×109/L, linfócitos > 0,5×109/L, plaquetas > 80×109/L, hemoglobina > 90g/L;
   2. Função cardíaca: A ecocardiografia indicou fração de ejeção cardíaca ≥50% e nenhuma anormalidade óbvia foi encontrada no eletrocardiograma;
   3. Função renal: creatinina sérica ≤2,0×ULN;
   4. Função hepática: ALT e AST≤3,0×ULN (pacientes com infiltração de tumor hepático podem ser relaxados para ≤5,0 ×ULN);
   5. Bilirrubina total ≤2,0×ULN (síndrome de Gilbert ≤3,0×ULN; Os pacientes com infiltração tumoral hepática podem ser aumentados para ≤5,0×ULN);
   6. Saturação de oxigênio no sangue em estado sem oxigênio > 92%.
10. Ter critérios para coleta de sangue simples ou intravenosa e não ter outras contraindicações para coleta de células;
11. O sujeito concorda em usar um método contraceptivo confiável e eficaz (excluindo contracepção de período seguro) por 1 ano a partir da assinatura do consentimento informado para receber a infusão de células C-13-60. Incluindo, mas não limitado a: abstinência, pode inibir a ovulação contraceptivo implantável de progesterona; Dispositivo intrauterino (DIU); Sistema de liberação de hormônio intrauterino; Vasectomia conjugal; Contraceptivos hormonais combinados (orais, vaginais e transdérmicos) que inibem a ovulação; Contraceptivos de progesterona (orais ou injetáveis) que inibem a ovulação; Indivíduos do sexo masculino que fazem sexo com mulheres férteis devem consentir com o uso de um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais espuma/gel/filme/emulsão/supositório espermicida). Ao mesmo tempo, o sujeito deve prometer não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou espermatozoides para reprodução assistida dentro de 1 ano após a infusão celular.
12. O paciente ou seu responsável concorda em participar do ensaio clínico e assina o TCLE, indicando que compreende o objetivo e o procedimento do ensaio clínico e está disposto a participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pessoas que receberam terapia CAR-T ou outra terapia celular geneticamente modificada;
2. Pacientes com SAB com sintomas clínicos ou lesões localizadas em partes-chave do cérebro no momento da triagem, pacientes com SAB sem sintomas clínicos ou lesões localizadas em partes não críticas do cérebro devem ser avaliados por pesquisadores ou especialistas para obter mais do que o risco.

3. Recebeu qualquer um dos seguintes medicamentos ou tratamentos antes da triagem:

   1. Recebeu outros medicamentos ou tratamentos experimentais que não estão no mercado nas 4 semanas anteriores à triagem;
   2. Recebeu vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à triagem;
   3. Recebeu implantação de partícula radioativa de iodo-125 8 semanas antes da triagem;

4. Recebeu os seguintes medicamentos ou tratamentos antes da aférese:

   1. recebeu o equivalente a > nas 2 semanas anteriores à aférese; 10mg/dia de prednisona para esteroides sistêmicos, exceto esteroides inalatórios;
   2. Recebeu tratamento com anticorpo monoclonal anti-PD-1 / PD-L1 4 semanas antes da aférese; Recebeu quimioterapia, terapia direcionada ou outros agentes em investigação dentro de 2 semanas após a pré-aférese ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto);
5. Existe uma infecção ativa ou não controlada que requer tratamento sistêmico dentro de 1 semana antes da triagem;
6. Indivíduos com obstrução intestinal, sangramento gastrointestinal ativo, história de sangramento gastrointestinal maciço dentro de 3 meses, úlcera gastroduodenal grave, colite ulcerativa grave e outras inflamações intestinais graves;
7. História de doença respiratória grave;
8. Há um grande número de derrames serosos que não podem ser controlados pelo tratamento (como derrames pleurais, derrames abdominais e derrames pericárdicos);

9. Tem alguma das seguintes condições cardíacas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva em estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Teve infarto do miocárdio ou cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) ≤6 meses antes da inscrição;
   3. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável (exceto aquelas causadas por vasovagal ou desidratação);
   4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave.
10. Sabe-se que existem doenças autoimunes ativas ou não controladas que requerem tratamento com imunossupressores, incluindo produtos biológicos, como doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite sistêmica, etc.;
11. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo e teste de DNA do vírus da hepatite B no sangue periférico (HBV) maior que a faixa normal; Anticorpo positivo para vírus da hepatite C (HCV) e detecção de RNA do vírus da hepatite C (HCV) no sangue periférico maior que a faixa normal; Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; Sífilis positiva; Teste de DNA de citomegalovírus (CMV) positivo;
12. No momento da triagem, os indivíduos tiveram eventos de embolia venosa (por exemplo, embolia pulmonar) e necessitaram de terapia anticoagulante;
13. Outros tumores malignos não curados nos últimos 3 anos ou ao mesmo tempo, exceto carcinoma cervical in situ e carcinoma basocelular da pele;
14. Mulheres grávidas ou amamentando e indivíduos do sexo masculino ou feminino que planejam ter um filho dentro de 1 ano após receberem transfusão de células C-13-60;
15. Circunstâncias consideradas inadequadas para participação no estudo por outros pesquisadores.