Een klinische studie gericht op CEA chimere antigeenreceptor T (CAR-T) voor CEA-positieve geavanceerde kwaadaardige solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar oud, man of vrouw;
2. Patiënten met gevorderde kwaadaardige solide tumoren bevestigd door histologie of pathologie, waaronder colorectale kanker, slokdarmkanker, maagkanker, pancreaskanker, niet-kleincellige longkanker, borstkanker en cholangiocarcinoom;

3. Progressie of intolerantie treedt op na het ontvangen van systematische standaardtherapie volgens de richtlijnen (systemische therapie inclusief maar niet beperkt tot systemische chemotherapie, moleculaire targeting, enz.) en is niet geschikt voor chirurgie of lokale therapie (inclusief ablatieve therapie, interventionele therapie en bestralingstherapie). ), waaronder colorectale kanker, moet ten minste een derdelijnsbehandeling krijgen die faalt, intolerant is of niet toepasbaar is. Slokdarm-, maag-, niet-kleincellig long-, borst- en cholangiocarcinoom vereisen ten minste falen of intolerantie of ontoereikendheid van de tweedelijnsbehandeling, en pancreaskanker vereist ten minste falen of intolerantie of ontoereikendheid van de eerstelijnsbehandeling:

   1. Gevorderde colorectale kanker: progressie of intolerantie of ontoereikendheid na derdelijns standaardtherapie inclusief cetuximab ± Irinotecan/regorafenib/fruquintinib/trifluridine;
   2. Gevorderde of gemetastaseerde slokdarmkanker/slokdarmkanker: patiënten met slokdarmkanker die verergeren of die intolerant zijn of niet toepasbaar zijn na tweedelijnstherapie, waaronder PD-1 MAB/PD-L1 mab; Patiënten met kanker van de slokdarm-maagverbinding verergerden of waren intolerant of niet toepasbaar na tweedelijnstherapie, waaronder taxaan of irinotecan of PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam; Voor HER-2-positieve patiënten zou trastuzumab-bevattende systeemtherapie moeten mislukken, ondraaglijk zijn of niet van toepassing zijn;
   3. Gevorderde/gemetastaseerde maagkanker: de combinatie van PD-1 MAB/PD-L1 MAB en chemotherapie is ontwikkeld of wordt niet verdragen of geschikt; Voor HER-2-positieve patiënten zou de systemische behandeling met trastuzumab moeten mislukken, ondraaglijk of niet toepasbaar zijn.
   4. Patiënten met gevorderde, gemetastaseerde of recidiverende niet-kleincellige longkanker die systemische behandelingsprogressie of intolerantie hebben ondergaan, waaronder: Patiënten met positieve drivergenen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) moeten gericht therapiefalen krijgen of resistentie tegen geneesmiddelen (plaveiselcelcarcinoom vereist geen testen van bestuurdersgenen). Bovendien moeten patiënten met een EGFR-positief driver-gen die resistent zijn tegen eerstelijns EGFR-Tkis en die positief zijn voor EGFR T790M-mutaties, worden behandeld met EGFR-TKI van de derde generatie (zoals Osimertinib, almonertinib of furmonertinib). mislukking of weerstand. Voor patiënten met positieve ALK-fusie en geneesmiddelresistentie na eerstelijnsbehandeling met crizotinib zou tweedelijnsbehandeling met ceritinib of alectinib moeten mislukken of resistent moeten zijn; Bij patiënten met PD-L1-expressie (PD-L1 TPS≥1%) moet een behandeling met een immuuncheckpointremmer falen of intolerantie ondergaan; Bij patiënten met negatieve driver-genen verergert de ziekte of wordt deze ondraaglijk na chemotherapie met platinabevattende behandelingen, zoals Camrelizumab, Pembrolizumab, Tislelizumab, Sintilimab of Atezolizumab in combinatie met pemetrexed.
   5. Gevorderde, gemetastaseerde borstkanker: HER-2-positieve patiënten moeten anti-HER-2-therapie hebben gekregen, hormoonreceptor-positieve patiënten moeten endocriene therapie krijgen en andere standaardbehandelingen hebben gefaald of zijn ondraaglijk of niet van toepassing, en noodchemotherapie voor degenen die dat wel hebben. bij wie de borstkanker niet is gelukt/ondraaglijk is of drievoudig-negatieve borstkanker (waaronder: gemcitabine + cisplatine/carboplatine, albumine paclitaxel/andere taxoïde geneesmiddelen + cisplatine/carboplatine) niet werkt of niet wordt verdragen of niet geschikt is;
   6. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde pancreaskanker: gevorderd of intolerant of ongepast na ten minste eerstelijnsbehandeling, waaronder: gemcitabine + albumine-gebonden paclitaxel/cisplatine/erlotinib/capecitabine/tegafur/nimotuzumab, of FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan +LV+5- FU), of mFOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + calciumfolinaat +5-FU);
   7. Gevorderd cholangiocarcinoom: progressie of intolerantie of niet-toepasbaarheid na ten minste tweedelijnstherapie (mFOLFOX); Opmerkingen: Het falen van chemotherapie wordt gedefinieerd als ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit tijdens de behandeling of binnen 3 maanden na de laatste dosis; Als patiënten om economische redenen de bovengenoemde behandeling niet kunnen krijgen, kunnen patiënten waarvan de voordelen opwegen tegen de risico's van opname in het onderzoek, worden geïncludeerd.
4. Proefpersonen met positieve CEA (IHC-score 3+) in tumorweefselmonsters (paraffinecoupes of verse weefselmonsters of punctiebiopsiemonsters) binnen 3 maanden vóór screening; Als de immunohistochemische resultaten van de tumormonsters meer dan drie maanden na het tijdstip van screening liggen, moet de patiënt opnieuw een biopsie uitvoeren; Als de tumorspecimens niet beschikbaar zijn of de hoeveelheid te klein is voor immunohistochemische detectie van CEA, kan het CEA-positief worden bevestigd door het opnieuw kleuren van eerdere weefselspecimens en het perifere bloedserum CEA ≥2,0×ULN kan worden opgenomen in de groep.
5. minimaal één evalueerbare doellaesie hebben volgens de RECIST 1.1-criteria;
6. Colorectale kanker, slokdarmkanker, niet-kleincellige longkanker, borstkanker, maagkanker, cholangiocarcinoom ECOG 0 ~ 1 score, alvleesklierkanker ECOG 0 ~ 2 score;
7. De verwachte overlevingstijd is meer dan 12 weken;
8. Geen ernstige psychische stoornissen;

9. Tenzij anders vermeld, moeten de vitale orgaanfuncties van de proefpersoon aan de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Bloedroutine: witte bloedcellen > 3,5×109/l, neutrofielen > 1,8×109/l, lymfocyten > 0,5×109/l, bloedplaatjes > 80×109/l, hemoglobine > 90g/l;
   2. Hartfunctie: Echocardiografie gaf een cardiale ejectiefractie van ≥50% aan en er werd geen duidelijke afwijking gevonden op het elektrocardiogram;
   3. Nierfunctie: serumcreatinine ≤2,0×ULN;
   4. Leverfunctie: ALT en AST≤3,0×ULN (patiënten met levertumorinfiltratie kunnen ontspannen tot ≤5,0 ×ULN);
   5. Totaal bilirubine ≤2,0×ULN (Gilbertsyndroom ≤3,0×ULN; De patiënten met levertumorinfiltratie kunnen worden vergroot tot ≤5,0×ULN);
   6. Bloedzuurstofverzadiging in niet-zuurstoftoestand> 92%.
10. Beschikken over de criteria voor eenvoudige of intraveneuze bloedafname, en geen andere contra-indicaties voor celafname;
11. De proefpersoon stemt ermee in een betrouwbare en effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (met uitzondering van anticonceptie tijdens de veilige periode) gedurende 1 jaar vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot het ontvangen van het C-13-60-celinfuus. Inclusief maar niet beperkt tot: onthouding, kan de ovulatie remmen, implanteerbaar anticonceptiemiddel met progesteron; Spiraaltje (spiraaltje); Intra-uterien hormoonafgiftesysteem; Echtelijke vasectomie; Gecombineerde hormonale anticonceptiva (oraal, vaginaal en transdermaal) die de ovulatie remmen; Progesteron-anticonceptiva (oraal of injecteerbaar) die de ovulatie remmen; Mannelijke proefpersonen die seks hebben met vruchtbare vrouwen moeten toestemming geven voor het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie (bijv. condoom plus zaaddodend schuim/gel/film/emulsie/zetpil). Tegelijkertijd moet de proefpersoon beloven dat hij binnen 1 jaar na de celinfusie geen eieren (eicellen, eicellen) of sperma zal doneren voor geassisteerde voortplanting.
12. De patiënt of zijn/haar voogd gaat akkoord met deelname aan de klinische proef en ondertekent de ICF, waarmee hij/zij aangeeft dat hij/zij het doel en de procedure van de klinische proef begrijpt en bereid is deel te nemen aan de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Mensen die CAR-T-therapie of andere gen-gemodificeerde celtherapie hebben gekregen;
2. Patiënten met BMS met klinische symptomen of laesies die zich in belangrijke delen van de hersenen bevinden op het moment van screening, patiënten met BMS zonder klinische symptomen of laesies die zich in niet-kritieke delen van de hersenen bevinden, moeten door onderzoekers of specialisten worden geëvalueerd om meer te winnen dan de risico.

3. Heeft vóór de screening een van de volgende medicijnen of behandelingen ontvangen:

   1. Andere onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen heeft ontvangen die niet binnen 4 weken voorafgaand aan de screening op de markt zijn;
   2. Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de screening;
   3. Radioactieve jodium-125-deeltjesimplantatie ontvangen binnen 8 weken voorafgaand aan de screening;

4. Heeft vóór de aferese de volgende medicijnen of behandelingen ontvangen:

   1. het equivalent van > ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan de aferese; 10 mg/dag prednison voor systemische steroïden, behalve geïnhaleerde steroïden;
   2. Behandeling met monoklonale antilichamen tegen PD-1/PD-L1 ontvangen binnen 4 weken vóór de aferese; chemotherapie, gerichte therapie of andere onderzoeksmiddelen heeft ontvangen binnen 2 weken na preaferese of ten minste 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is);
5. Er is sprake van een actieve of ongecontroleerde infectie die systemische behandeling vereist binnen 1 week voorafgaand aan de screening;
6. Patiënten met darmobstructie, actieve gastro-intestinale bloedingen, voorgeschiedenis van enorme gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden, ernstige gastroduodenale zweren, ernstige colitis ulcerosa en andere ernstige darmontstekingen;
7. Geschiedenis van ernstige luchtwegaandoeningen;
8. Er is een groot aantal sereuze effusies die niet onder controle kunnen worden gebracht door behandeling (zoals pleurale effusies, abdominale effusies en pericardiale effusies);

9. Als u een van de volgende hartaandoeningen heeft:

   1. New York Heart Association (NYHA) Stadium III of IV congestief hartfalen;
   2. Een myocardinfarct of coronaire bypass-transplantatie (CABG) heeft gehad binnen ≤6 maanden vóór inschrijving;
   3. Een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarbare syncope (anders dan veroorzaakt door vasovagale of uitdroging);
   4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
10. Bekend met actieve of ongecontroleerde auto-immuunziekten die behandeling vereisen met immunosuppressiva, waaronder biologische geneesmiddelen, zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, systemische vasculitis, enz.;
11. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief en perifeer bloed hepatitis B-virus (HBV) DNA-test hoger dan normaal; Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositieve en perifere bloed-hepatitis C-virus (HCV) RNA-detectie hoger dan normaal; Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief; Syfilis positief; Cytomegalovirus (CMV) DNA-test positief;
12. Op het moment van de screening hadden de proefpersonen veneuze embolie (bijv. longembolie) en hadden ze antistollingstherapie nodig;
13. Andere niet-genezen kwaadaardige tumoren in de afgelopen 3 jaar of op hetzelfde moment, met uitzondering van baarmoederhalscarcinoom in situ en basaalcelcarcinoom van de huid;
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, en mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die van plan zijn een kind te krijgen binnen 1 jaar na ontvangst van een C-13-60-celtransfusie;
15. Omstandigheden die andere onderzoekers ongeschikt achten voor deelname aan het onderzoek.