Клиническое исследование, нацеленное на химерный антигенный рецептор T CEA (CAR-T) для лечения СЕА-положительных прогрессирующих злокачественных солидных опухолей

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет, мужчина или женщина;
2. Пациенты с распространенными злокачественными солидными опухолями, подтвержденными гистологически или патологоанатомически, включая колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и холангиокарциному;

3. Прогрессирование или непереносимость возникают после получения систематической стандартной терапии в соответствии с рекомендациями (системная терапия, включая, помимо прочего, системную химиотерапию, молекулярное нацеливание и т. д.) и не подходят для хирургического вмешательства или местной терапии (включая абляционную терапию, интервенционную терапию и лучевую терапию). ), среди которых колоректальный рак нуждается в приеме как минимум терапии третьей линии при неэффективности или непереносимости или неприменимости. Рак пищевода, желудка, немелкоклеточного легкого, молочной железы и холангиокарцинома требуют, по крайней мере, неэффективности или непереносимости или неадекватности лечения второй линии, а рак поджелудочной железы требует, по крайней мере, неэффективности, непереносимости или неадекватности лечения первой линии:

   1. Распространенный колоректальный рак: прогрессирование или непереносимость или неадекватность после стандартной терапии третьей линии, включая цетуксимаб ± иринотекан/регорафениб/фруквинтиниб/трифлуридин;
   2. Распространенный или метастатический рак пищевода/рак пищеводно-желудочного перехода: пациенты с раком пищевода, у которых прогрессирует или наблюдается непереносимость или неприменимость терапии второй линии, включая PD-1 MAB/PD-L1 mab; Пациенты с раком пищеводно-желудочного перехода прогрессировали или были непереносимы или неприменимы после терапии второй линии, включая таксан или иринотекан или моноклональные антитела PD-1/PD-L1; Для HER-2-положительных пациентов системная терапия, содержащая трастузумаб, должна быть неэффективной, непереносимой или неприменимой;
   3. Распространенный/метастатический рак желудка: комбинация PD-1 MAB/PD-L1 MAB и химиотерапии разработана или не переносится или не подходит; Для HER-2-положительных пациентов системное лечение трастузумабом должно быть неэффективным или непереносимым или неприменимым.
   4. Пациенты с распространенным, метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легких, у которых наблюдалось прогрессирование или непереносимость системного лечения, в том числе: Пациенты с положительными генами-драйверами (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) должны получать неэффективную таргетную терапию. или устойчивость к лекарствам (плоскоклеточный рак не требует тестирования генов-драйверов). Кроме того, пациентов с EGFR-положительным драйверным геном, резистентных к EGFR-Tkis первого ряда и положительных по мутациям EGFR T790M, необходимо лечить EGFR-TKI третьего поколения (такими как осимертиниб, альмонертиниб или фурмонертиниб) после неудача или сопротивление. Для пациентов с положительным слиянием ALK и лекарственной устойчивостью после лечения кризотинибом первой линии лечение второй линии церитинибом или алектинибом должно быть неэффективным или иметь резистентность; Пациенты с экспрессией PD-L1 (PD-L1 TPS≥1%) должны пройти курс лечения ингибиторами иммунных контрольных точек при неэффективности или непереносимости; У пациентов с отрицательными генами-драйверами заболевание прогрессирует или становится непереносимым после химиотерапии препаратами, содержащими платину, такими как камрелизумаб, пембролизумаб, тислелизумаб, синтилимаб или атезолизумаб в сочетании с пеметрекседом.
   5. Распространенный метастатический рак молочной железы: HER-2-позитивные пациенты должны получать анти-HER-2-терапию, пациенты с положительным гормональным рецептором должны получать эндокринную терапию, а другие стандартные методы лечения оказались неэффективными или непереносимыми или неприменимыми, а также химиотерапия спасения для тех, кто неэффективный/непереносимый или тройной негативный рак молочной железы (включая: гемцитабин + цисплатин/карбоплатин, альбумин паклитаксел/другие таксоиды + цисплатин/карбоплатин) не дает результатов или не переносится или не подходит;
   6. Местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы: распространенный или непереносимый или неподходящий, по крайней мере, после лечения первой линии, включая: гемцитабин + связанный с альбумином паклитаксел/цисплатин/эрлотиниб/капецитабин/тегафур/нимотузумаб или FOLFIRINOX (оксалиплатин + иринотекан +LV+5-) FU) или mFOLFIRINOX (оксалиплатин + иринотекан + фолинат кальция +5-ФУ);
   7. Распространенная холангиокарцинома: прогрессирование или непереносимость или неприменимость, по крайней мере, после терапии второй линии (mFOLFOX); Примечания: Неэффективность химиотерапии определяется как прогрессирование заболевания или непереносимая токсичность во время лечения или в течение 3 месяцев после приема последней дозы; Если пациенты не могут получить вышеуказанное лечение по экономическим причинам, в исследование могут быть включены те, чьи преимущества перевешивают риски включения в исследование.
4. Субъекты с положительным результатом CEA (оценка IHC 3+) в образцах опухолевой ткани (парафиновые срезы или образцы свежих тканей или образцы пункционной биопсии) в течение 3 месяцев до скрининга; Если иммуногистохимические результаты образцов опухоли составляют более 3 месяцев с момента скрининга, пациенту необходима повторная биопсия; Если образцы опухоли недоступны или их количество слишком мало для иммуногистохимического обнаружения СЕА, положительный результат СЕА можно подтвердить повторным окрашиванием предыдущих образцов тканей и сывороткой периферической крови СЕА ≥2,0×ВГН. можно включить в группу.
5. Иметь хотя бы одно поддающееся оценке целевое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1;
6. Колоректальный рак, рак пищевода, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак желудка, холангиокарцинома ECOG 0 ~ 1 балл, рак поджелудочной железы ECOG 0 ~ 2 балла;
7. Ожидаемое время выживания составляет более 12 недель;
8. Отсутствие серьезных психических расстройств;

9. Если не указано иное, функции жизненно важных органов субъекта должны соответствовать следующим условиям:

   1. Режим крови: лейкоциты > 3,5×109/л, нейтрофилы > 1,8×109/л, лимфоциты > 0,5×109/л, тромбоциты > 80×109/л, гемоглобин > 90 г/л;
   2. Сердечная функция: Эхокардиография показала фракцию сердечного выброса ≥50%, на электрокардиограмме не было обнаружено явных отклонений;
   3. Функция почек: креатинин сыворотки ≤2,0×ВГН;
   4. Функция печени: АЛТ и АСТ≤3,0×ВГН. (у пациентов с опухолевой инфильтрацией печени можно снизить уровень до ≤5,0 ×ВГН);
   5. Общий билирубин ≤2,0×ВГН (синдром Гилберта ≤3,0×ВГН; У пациентов с опухолевой инфильтрацией печени она может быть увеличена до ≤5,0×ВГН);
   6. Сатурация крови кислородом в бескислородном состоянии > 92%.
10. Иметь критерии для простого или внутривенного взятия крови и отсутствие других противопоказаний для взятия клеток;
11. Субъект соглашается использовать надежный и эффективный метод контрацепции (за исключением безопасного периода контрацепции) в течение 1 года с момента подписания информированного согласия до получения инфузии клеток C-13-60. Включая, но не ограничиваясь: воздержание, может ингибировать овуляцию, имплантируемый прогестероновый контрацептив; Внутриматочная спираль (ВМС); Система внутриутробного выброса гормонов; Супружеская вазэктомия; Комбинированные гормональные контрацептивы (пероральные, вагинальные и трансдермальные), подавляющие овуляцию; Прогестероновые контрацептивы (пероральные или инъекционные), подавляющие овуляцию; Субъекты мужского пола, имеющие половые контакты с фертильными женщинами, должны дать согласие на использование барьерного метода контрацепции (например, презерватив плюс спермицидная пена/гель/пленка/эмульсия/свечи). При этом субъект должен пообещать не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) или сперму для вспомогательных репродуктивных технологий в течение 1 года после переливания клеток.
12. Пациент или его/ее опекун дает согласие на участие в клиническом исследовании и подписывает МКФ, удостоверяя, что он/она понимает цель и процедуру клинического исследования и желает участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

1. Люди, получившие терапию CAR-T или другую генно-модифицированную клеточную терапию;
2. Пациенты с СБМ с клиническими симптомами или поражениями, расположенными в ключевых частях мозга на момент скрининга, пациенты с СБМ без клинических симптомов или поражениями, расположенными в некритических частях мозга, должны быть обследованы исследователями или специалистами, чтобы получить больше, чем риск.

3. Перед скринингом принимали какие-либо из следующих лекарств или методов лечения:

   1. Получали другие исследуемые препараты или методы лечения, которых нет на рынке, в течение 4 недель до скрининга;
   2. Получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до скрининга;
   3. Получил имплантацию частиц радиоактивного йода-125 в течение 8 недель до скрининга;

4. Перед аферезом принимали следующие препараты или методы лечения:

   1. получил эквивалент > в течение 2 недель до афереза; 10 мг/день преднизолона для системных стероидов, за исключением ингаляционных стероидов;
   2. Получал лечение моноклональными антителами против PD-1/PD-L1 в течение 4 недель до афереза; Получали химиотерапию, таргетную терапию или другие исследуемые агенты в течение 2 недель после преафереза ​​или в течение как минимум 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче);
5. Имеется активная или неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения в течение 1 недели до скрининга;
6. Субъекты с кишечной непроходимостью, активным желудочно-кишечным кровотечением, массивным желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе в течение 3 месяцев, тяжелой гастродуоденальной язвой, тяжелым язвенным колитом и другим тяжелым воспалением кишечника;
7. Тяжелые респираторные заболевания в анамнезе;
8. Существует большое количество серозных выпотов, которые невозможно контролировать лечением (например, плевральные выпоты, выпоты в брюшную полость и выпот в перикард);

9. Имеете любое из следующих заболеваний сердца:

   1. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA): застойная сердечная недостаточность III или IV стадии;
   2. Был инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение ≤6 месяцев до включения в исследование;
   3. Клинически значимая желудочковая аритмия в анамнезе или необъяснимые обмороки (кроме тех, которые вызваны вазовагальным действием или обезвоживанием);
   4. В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия.
10. Известны активные или неконтролируемые аутоиммунные заболевания, требующие лечения иммунодепрессантами, включая биологические препараты, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит и т. д.;
11. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или ядро ​​антитела к гепатиту В (HBcAb), а анализ ДНК вируса гепатита В в периферической крови (HBV) превышает нормальный диапазон; Положительные антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и обнаружение РНК вируса гепатита С (ВГС) в периферической крови выше нормального диапазона; Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Сифилис положительный; Тест на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) положительный;
12. На момент скрининга у субъектов наблюдались случаи венозной эмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии) и требовалась антикоагулянтная терапия;
13. Другие неизлеченные злокачественные опухоли в течение последних 3 лет или в то же время, за исключением рака шейки матки in situ и базальноклеточного рака кожи;
14. Беременные или кормящие женщины, а также мужчины или женщины, планирующие завести ребенка в течение 1 года после переливания клеток C-13-60;
15. Обстоятельства, признанные неподходящими для участия в исследовании другими исследователями.