Eine klinische Studie zum CEA Chimeric Antigen Receptor T (CAR-T) bei CEA-positiven fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, die durch Histologie oder Pathologie bestätigt wurden, einschließlich Darmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs und Cholangiokarzinom;

3. Eine Progression oder Unverträglichkeit tritt nach Erhalt einer systematischen Standardtherapie gemäß Leitlinien auf (systemische Therapie einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Chemotherapie, molekulares Targeting usw.) und ist nicht für eine Operation oder lokale Therapie (einschließlich ablativer Therapie, interventioneller Therapie und Strahlentherapie) geeignet ), bei denen Darmkrebs mindestens eine Drittlinientherapie erhalten muss, die entweder fehlschlägt oder nicht verträgt oder nicht anwendbar ist. Ösophagus-, Magen-, nichtkleinzellige Lungen-, Brust- und Cholangiokarzinome erfordern mindestens ein Versagen oder eine Unverträglichkeit oder Unzulänglichkeit der Zweitlinienbehandlung, und Bauchspeicheldrüsenkrebs erfordert mindestens ein Versagen oder eine Unverträglichkeit oder Unzulänglichkeit der Erstlinienbehandlung:

   1. Fortgeschrittener Darmkrebs: Progression oder Unverträglichkeit oder Unzulänglichkeit nach einer Drittlinien-Standardtherapie einschließlich Cetuximab ± Irinotecan/Regorafenib/Fruquintinib/Trifluridin;
   2. Fortgeschrittener oder metastasierter Speiseröhrenkrebs/ösophagogastrischer Übergangskrebs: Patienten mit Speiseröhrenkrebs, die nach einer Zweitlinientherapie, einschließlich PD-1-MAK/PD-L1-MAK, fortschreiten oder eine Unverträglichkeit oder Unanwendbarkeit aufweisen; Bei Patienten mit Krebs im Speiseröhren-Magen-Übergang kam es nach einer Zweitlinientherapie mit Taxan oder Irinotecan oder einem monoklonalen PD-1/PD-L1-Antikörper zu einer Progression oder sie waren intolerant oder nicht anwendbar. Bei HER-2-positiven Patienten sollte eine Trastuzumab-haltige Systemtherapie fehlschlagen oder unverträglich oder nicht anwendbar sein;
   3. Fortgeschrittener/metastasierter Magenkrebs: Die Kombination von PD-1-MAK/PD-L1-MAK und Chemotherapie wurde entwickelt oder wird nicht vertragen oder ist nicht geeignet; Bei HER-2-positiven Patientinnen sollte eine systemische Behandlung mit Trastuzumab fehlschlagen oder unverträglich bzw. nicht anwendbar sein.
   4. Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die eine systemische Behandlungsprogression oder -unverträglichkeit erhalten haben, einschließlich: Patienten mit positiven Treibergenen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) sollten eine gezielte Therapie bei Versagen erhalten oder Arzneimittelresistenz (Plattenepithelkarzinome erfordern keinen Treibergentest). Darüber hinaus müssen Patienten mit EGFR-positivem Treibergen, die gegen Erstlinien-EGFR-Tkis resistent sind und positiv auf EGFR-T790M-Mutationen sind, anschließend mit EGFR-TKI der dritten Generation (wie Osimertinib, Almonertinib oder Furmonertinib) behandelt werden Scheitern oder Widerstand. Bei Patienten mit positiver ALK-Fusion und Arzneimittelresistenz nach der Erstlinienbehandlung mit Crizotinib sollte die Zweitlinienbehandlung mit Ceritinib oder Alectinib fehlschlagen oder resistent sein; Bei Patienten mit PD-L1-Expression (PD-L1 TPS ≥ 1 %) sollte die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren fehlschlagen oder eine Unverträglichkeit vorliegen. Bei Patienten mit negativen Treibergenen schreitet die Krankheit fort oder wird nach einer Chemotherapie mit platinhaltigen Medikamenten – wie Camrelizumab, Pembrolizumab, Tislelizumab, Sintilimab oder Atezolizumab in Kombination mit Pemetrexed – unerträglich
   5. Fortgeschrittener, metastasierter Brustkrebs: HER-2-positive Patientinnen müssen eine Anti-HER-2-Therapie erhalten haben, hormonrezeptorpositive Patientinnen müssen eine endokrine Therapie erhalten haben und andere Standardbehandlungen haben versagt oder sind nicht tolerierbar oder nicht anwendbar, und Notfall-Chemotherapie für diejenigen, die dies tun fehlgeschlagen sind/unverträglich sind oder dreifach negativer Brustkrebs (einschließlich: Gemcitabin + Cisplatin/Carboplatin, Albumin Paclitaxel/andere Taxoid-Medikamente + Cisplatin/Carboplatin) fehlgeschlagen sind oder nicht verträglich oder geeignet sind;
   6. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs: fortgeschritten oder intolerant oder unangemessen nach mindestens einer Erstbehandlung, einschließlich: Gemcitabin + Albumin-gebundenes Paclitaxel/Cisplatin/Erlotinib/Capecitabin/Tegafur/Nimotuzumab oder FOLFIRINOX (Oxaliplatin + Irinotecan +LV+5- FU) oder mFOLFIRINOX (Oxaliplatin + Irinotecan + Calciumfolinat +5-FU);
   7. Fortgeschrittenes Cholangiokarzinom: Progression oder Unverträglichkeit oder Unanwendbarkeit nach mindestens Zweitlinientherapie (mFOLFOX); Anmerkungen: Ein Versagen einer Chemotherapie ist definiert als Krankheitsprogression oder unerträgliche Toxizität während der Behandlung oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis; Wenn Patienten die oben genannte Behandlung aus wirtschaftlichen Gründen nicht erhalten können, können diejenigen aufgenommen werden, deren Nutzen die Risiken einer Aufnahme in die Studie überwiegt.
4. Probanden mit positivem CEA (IHC-Score 3+) in Tumorgewebeproben (Paraffinschnitte oder Frischgewebeproben oder Punktionsbiopsieproben) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Wenn die immunhistochemischen Ergebnisse der Tumorproben mehr als 3 Monate nach dem Screening vorliegen, muss der Patient eine erneute Biopsie durchführen; Wenn die Tumorproben nicht verfügbar sind oder die Menge für den immunhistochemischen Nachweis von CEA zu gering ist, kann das CEA-Positiv durch erneute Färbung früherer Gewebeproben bestätigt werden und der CEA im peripheren Blutserum ≥ 2,0 × ULN sein können in die Gruppe aufgenommen werden.
5. Sie müssen über mindestens eine auswertbare Zielläsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien verfügen.
6. Darmkrebs, Speiseröhrenkrebs, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Brustkrebs, Magenkrebs, Cholangiokarzinom ECOG 0–1 Punkte, Bauchspeicheldrüsenkrebs ECOG 0–2 Punkte;
7. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 12 Wochen;
8. Keine schwerwiegenden psychischen Störungen;

9. Sofern nicht anders angegeben, müssen die lebenswichtigen Organfunktionen des Probanden die folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Blutbild: weiße Blutkörperchen > 3,5 × 109/L, Neutrophile > 1,8 × 109/L, Lymphozyten > 0,5 × 109/L, Blutplättchen > 80 × 109/L, Hämoglobin > 90 g/L;
   2. Herzfunktion: Die Echokardiographie ergab eine Herzauswurffraktion von ≥ 50 %, und im Elektrokardiogramm wurden keine offensichtlichen Anomalien festgestellt;
   3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤2,0×ULN;
   4. Leberfunktion: ALT und AST ≤ 3,0 × ULN (Patienten mit Lebertumorinfiltration können auf ≤ 5,0 × ULN entspannt werden);
   5. Gesamtbilirubin ≤2,0×ULN (Gilbert-Syndrom ≤3,0×ULN; Bei Patienten mit Lebertumorinfiltration kann die Vergrößerung auf ≤5,0×ULN erfolgen.
   6. Sauerstoffsättigung des Blutes im sauerstofffreien Zustand > 92 %.
10. Sie müssen über die Kriterien für eine einfache oder intravenöse Blutentnahme verfügen und keine anderen Kontraindikationen für die Zellentnahme haben.
11. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, für ein Jahr ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Erhalt der C-13-60-Zellinfusion eine zuverlässige und wirksame Verhütungsmethode (ausgenommen sichere Verhütungsmethode) anzuwenden. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Abstinenz, kann den Eisprung hemmen, implantierbares Progesteron zur Empfängnisverhütung; Intrauterinpessar (IUP); Intrauterines Hormonfreisetzungssystem; Vasektomie beim Ehepartner; Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (oral, vaginal und transdermal), die den Eisprung hemmen; Progesteron-Kontrazeptiva (oral oder injizierbar), die den Eisprung hemmen; Männliche Probanden, die Sex mit fruchtbaren Frauen haben, müssen der Verwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen (z. B. Kondom plus spermizider Schaum/Gel/Film/Emulsion/Zäpfchen). Gleichzeitig sollte sich der Proband verpflichten, innerhalb eines Jahres nach der Zellinfusion keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) oder Spermien zur assistierten Reproduktion zu spenden.
12. Der Patient oder sein/ihr Vormund stimmt der Teilnahme an der klinischen Studie zu und unterzeichnet die ICF, womit er/sie angibt, dass er/sie den Zweck und das Verfahren der klinischen Studie versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Personen, die eine CAR-T-Therapie oder eine andere genmodifizierte Zelltherapie erhalten haben;
2. Patienten mit BMS mit klinischen Symptomen oder Läsionen in wichtigen Teilen des Gehirns zum Zeitpunkt des Screenings, Patienten mit BMS ohne klinische Symptome oder Läsionen in unkritischen Teilen des Gehirns sollten von Forschern oder Spezialisten untersucht werden, um mehr als das zu erreichen Risiko.

3. Vor dem Screening eines der folgenden Medikamente oder Behandlungen erhalten haben:

   1. innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening andere Prüfpräparate oder Behandlungen erhalten haben, die nicht auf dem Markt sind;
   2. innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben;
   3. innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening eine Implantation radioaktiver Jod-125-Partikel erhalten;

4. Vor der Apherese die folgenden Medikamente oder Behandlungen erhalten:

   1. innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese das Äquivalent von > 10 mg/Tag Prednison für systemische Steroide, außer inhalative Steroide;
   2. Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese eine Behandlung mit monoklonalen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern; Chemotherapie, gezielte Therapie oder andere Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen nach der Präapherese oder mindestens 5 Arzneimittelhalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) erhalten haben;
5. Es liegt eine aktive oder unkontrollierte Infektion vor, die innerhalb einer Woche vor dem Screening eine systemische Behandlung erfordert.
6. Personen mit Darmverschluss, aktiver Magen-Darm-Blutung, massiven Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten, schwerem Magen-Darm-Geschwür, schwerer Colitis ulcerosa und anderen schweren Darmentzündungen;
7. Vorgeschichte schwerer Atemwegserkrankungen;
8. Es gibt eine große Anzahl seröser Ergüsse, die nicht durch eine Behandlung kontrolliert werden können (z. B. Pleuraergüsse, Bauchergüsse und Perikardergüsse);

9. Eine der folgenden Herzerkrankungen haben:

   1. New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV;
   2. Hatte innerhalb von ≤6 Monaten vor der Einschreibung einen Myokardinfarkt oder eine Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG);
   3. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen (außer denen, die durch vasovagale oder Dehydrierung verursacht werden);
   4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie.
10. Es ist bekannt, dass Sie an aktiven oder unkontrollierten Autoimmunerkrankungen leiden, die eine Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika, erfordern, wie z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, systemische Vaskulitis usw.;
11. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv und peripherer Blut-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test größer als der normale Bereich; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Nachweis im peripheren Blut größer als der normale Bereich; Positiver Antikörper gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV); Syphilis positiv; Zytomegalievirus (CMV) DNA-Test positiv;
12. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten die Probanden venöse Embolien (z. B. Lungenembolie) und benötigten eine gerinnungshemmende Therapie.
13. Andere nicht geheilte bösartige Tumoren innerhalb der letzten 3 Jahre oder gleichzeitig, außer Zervixkarzinom in situ und Hautbasalzellkarzinom;
14. Frauen, die schwanger sind oder stillen, und männliche oder weibliche Probanden, die planen, innerhalb eines Jahres nach Erhalt einer C-13-60-Zelltransfusion ein Kind zu bekommen;
15. Umstände, die von anderen Forschern als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie erachtet werden.