Un ensayo clínico dirigido al receptor del antígeno quimérico T (CAR-T) de CEA para tumores sólidos malignos avanzados positivos para CEA

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, hombre o mujer;
2. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histología o patología, incluido cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama y colangiocarcinoma;

3. La progresión o la intolerancia se produce después de recibir la terapia estándar sistemática de acuerdo con las pautas (terapia sistémica que incluye, entre otros, quimioterapia sistémica, focalización molecular, etc.) y no es adecuada para cirugía o terapia local (incluida la terapia ablativa, la terapia intervencionista y la radioterapia). ), entre los cuales el cáncer colorrectal debe recibir al menos fracaso de la terapia de tercera línea o intolerancia o inaplicabilidad. El colangiocarcinoma de esófago, gástrico, pulmón de células no pequeñas, mama y colangiocarcinoma requieren al menos un fracaso o intolerancia o insuficiencia del tratamiento de segunda línea, y el cáncer de páncreas requiere al menos un fracaso o intolerancia o insuficiencia del tratamiento de primera línea:

   1. Cáncer colorrectal avanzado: progresión o intolerancia o insuficiencia después del tratamiento estándar de tercera línea, incluido cetuximab ± irinotecán/regorafenib/fruquintinib/trifluridina;
   2. Cáncer de esófago avanzado o metastásico/cáncer de la unión esofagogástrica: pacientes con cáncer de esófago que progresa o que son intolerantes o inaplicables después de la terapia de segunda línea, incluido PD-1 MAB/PD-L1 mab; Los pacientes con cáncer de la unión esofagogástrica progresaron o fueron intolerantes o inaplicables después de la terapia de segunda línea, incluido taxano o irinotecán o anticuerpo monoclonal PD-1/PD-L1; Para pacientes HER-2 positivos, la terapia del sistema que contiene trastuzumab debería fallar o ser intolerable o no aplicable;
   3. Cáncer gástrico avanzado/metastásico: la combinación de PD-1 MAB /PD-L1 MAB y quimioterapia se ha desarrollado o no es tolerada o adecuada; Para pacientes HER-2 positivos, el tratamiento sistémico que contiene trastuzumab debería fracasar o ser intolerable o inaplicable.
   4. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, metastásico o recurrente que hayan recibido progresión o intolerancia al tratamiento sistémico, incluidos: Pacientes con genes conductores positivos (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) deben recibir terapia dirigida en caso de fracaso. o resistencia a los medicamentos (el carcinoma de células escamosas no requiere pruebas del gen impulsor). Además, los pacientes con gen conductor EGFR positivo que son resistentes a EGFR-Tkis de primera línea y que son positivos para mutaciones EGFR T790M deben ser tratados con EGFR-TKI de tercera generación (como osimertinib, almonertinib o furmonertinib) después fracaso o resistencia. Para los pacientes con fusión ALK positiva y resistencia a los medicamentos después del tratamiento de primera línea con crizotinib, el tratamiento de segunda línea con ceritinib o alectinib debería fallar o ser resistente; Los pacientes con expresión de PD-L1 (PD-L1 TPS≥1%) deben sufrir insuficiencia o intolerancia al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios; En pacientes con genes conductores negativos, la enfermedad progresa o se vuelve intolerable después de la quimioterapia con regímenes que contienen platino, como camrelizumab, pembrolizumab, tislelizumab, sintilimab o atezolizumab combinados con pemetrexed.
   5. Cáncer de mama metastásico avanzado: las pacientes HER-2 positivas deben haber recibido terapia anti-HER-2, las pacientes con receptores hormonales positivos deben recibir terapia endocrina y otros tratamientos estándar que han fallado o son intolerables o no aplicables, y quimioterapia de rescate para aquellas que han fallado/son intolerables o triple negativo en cáncer de mama (incluidos: gemcitabina + cisplatino/carboplatino, albúmina paclitaxel/otros taxoides + cisplatino/carboplatino) fallan o no son tolerados o no son adecuados;
   6. Cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico: avanzado o intolerante o inapropiado después de al menos el tratamiento de primera línea, que incluye: Gemcitabina + paclitaxel/cisplatino/erlotinib/capecitabina/tegafur/Nimotuzumab unidos a albúmina, o FOLFIRINOX (oxaliplatino + irinotecán +LV+5- FU), o mFOLFIRINOX (oxaliplatino + irinotecán + folinato cálcico +5-FU);
   7. Colangiocarcinoma avanzado: progresión o intolerancia o inaplicabilidad después de al menos la terapia de segunda línea (mFOLFOX); Observaciones: El fracaso de la quimioterapia se define como la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable durante el tratamiento o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis; Si los pacientes no pueden recibir el tratamiento anterior por razones económicas, se pueden inscribir en el estudio aquellos cuyos beneficios superen los riesgos de la inclusión.
4. Sujetos con CEA positivo (puntuación IHC 3+) en muestras de tejido tumoral (secciones de parafina o muestras de tejido fresco o muestras de biopsia por punción) dentro de los 3 meses anteriores a la selección; Si los resultados inmunohistoquímicos de las muestras del tumor son más de 3 meses desde el momento de la detección, el paciente debe volver a realizar una biopsia; Si las muestras del tumor no están disponibles o la cantidad es demasiado pequeña para la detección inmunohistoquímica de CEA, el CEA positivo se puede confirmar volviendo a teñir las muestras de tejido anteriores y el CEA en suero de sangre periférica ≥2,0 × LSN. se puede incluir en el grupo.
5. Tener al menos una lesión diana evaluable según los criterios RECIST 1.1;
6. Cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de estómago, colangiocarcinoma ECOG 0 ~ 1 puntuación, cáncer de páncreas ECOG 0 ~ 2 puntuación;
7. El tiempo de supervivencia esperado es de más de 12 semanas;
8. Sin trastornos mentales graves;

9. Salvo que se indique lo contrario, las funciones de los órganos vitales del sujeto deberán cumplir las siguientes condiciones:

   1. Rutina sanguínea: glóbulos blancos > 3,5 × 109/L, neutrófilos > 1,8 × 109/L, linfocitos > 0,5 × 109/L, plaquetas > 80 × 109/L, hemoglobina > 90 g/L;
   2. Función cardíaca: la ecocardiografía indicó una fracción de eyección cardíaca ≥50% y no se encontró ninguna anomalía obvia en el electrocardiograma;
   3. Función renal: creatinina sérica ≤2,0 × LSN;
   4. Función hepática: ALT y AST≤3,0×ULN (los pacientes con infiltración de tumor hepático se pueden relajar a ≤5,0 × LSN);
   5. Bilirrubina total ≤2,0×LSN (síndrome de Gilbert ≤3,0×LSN; Los pacientes con infiltración de tumor hepático pueden ampliarse a ≤5,0 × LSN);
   6. Saturación de oxígeno en sangre en estado sin oxígeno> 92%.
10. Tener los criterios para la extracción de sangre simple o intravenosa, y ninguna otra contraindicación para la extracción de células;
11. El sujeto acepta utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz (excluido el período seguro anticoncepción) durante 1 año desde la firma del consentimiento informado hasta la recepción de la infusión de células C-13-60. Incluyendo pero no limitado a: la abstinencia, puede inhibir la ovulación anticonceptivo implantable de progesterona; Dispositivo intrauterino (DIU); Sistema de liberación de hormonas intrauterinas; vasectomía conyugal; Anticonceptivos hormonales combinados (orales, vaginales y transdérmicos) que inhiben la ovulación; Anticonceptivos de progesterona (orales o inyectables) que inhiben la ovulación; Los sujetos masculinos que tienen relaciones sexuales con mujeres fértiles deben dar su consentimiento para el uso de un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón más espuma/gel/película/emulsión/supositorio espermicida). Al mismo tiempo, el sujeto debe prometer no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni esperma para reproducción asistida dentro del año posterior a la infusión de células.
12. El paciente o su tutor acepta participar en el ensayo clínico y firma la CIF, indicando que comprende el propósito y procedimiento del ensayo clínico y está dispuesto a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Personas que hayan recibido terapia CAR-T u otra terapia celular modificada genéticamente;
2. Los pacientes con BMS con síntomas clínicos o lesiones ubicadas en partes clave del cerebro en el momento del examen, los pacientes con BMS sin síntomas clínicos o lesiones ubicadas en partes no críticas del cerebro deben ser evaluados por investigadores o especialistas para obtener más que el riesgo.

3. Recibió cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos antes de la evaluación:

   1. Recibió otros medicamentos o tratamientos en investigación que no están en el mercado dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación;
   2. Recibió vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la selección;
   3. Recibió implantación de partículas de yodo-125 radiactivo dentro de las 8 semanas anteriores a la selección;

4. Recibió los siguientes medicamentos o tratamientos antes de la aféresis:

   1. recibió el equivalente a> dentro de las 2 semanas anteriores a la aféresis; 10 mg/día de prednisona para esteroides sistémicos, excepto esteroides inhalados;
   2. Recibió tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis; Recibió quimioterapia, terapia dirigida u otros agentes en investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la preaféresis o al menos 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto);
5. Hay una infección activa o no controlada que requiere tratamiento sistémico dentro de la semana anterior a la detección;
6. Sujetos con obstrucción intestinal, hemorragia gastrointestinal activa, antecedentes de hemorragia gastrointestinal masiva en los 3 meses siguientes, úlcera gastroduodenal grave, colitis ulcerosa grave y otra inflamación intestinal grave;
7. Historia de enfermedad respiratoria grave;
8. Existe una gran cantidad de derrames serosos que no pueden controlarse mediante tratamiento (como los derrames pleurales, los derrames abdominales y los derrames pericárdicos);

9. Tiene alguna de las siguientes afecciones cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. Ha tenido un infarto de miocardio o un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de ≤6 meses antes de la inscripción;
   3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable (distintos de los causados ​​por vasovagal o deshidratación);
   4. Historia de miocardiopatía no isquémica grave.
10. Se sabe que tienen enfermedades autoinmunes activas o no controladas que requieren tratamiento con inmunosupresores, incluidos biológicos, como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis sistémica, etc.;
11. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica superior al rango normal; Anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) y detección de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica mayor que el rango normal; Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos; Sífilis positiva; Prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) positiva;
12. En el momento de la selección, los sujetos tuvieron eventos de embolia venosa (p. ej., embolia pulmonar) y requirieron terapia anticoagulante;
13. Otros tumores malignos no curados en los últimos 3 años o al mismo tiempo, excepto carcinoma de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales de piel;
14. Mujeres embarazadas o amamantando, y sujetos masculinos o femeninos que planean tener un hijo dentro de 1 año después de recibir una transfusión de células C-13-60;
15. Circunstancias consideradas inadecuadas para la participación en el estudio por parte de otros investigadores.