Klinická studie zaměřená na CEA chimérický antigenní receptor T (CAR-T) pro CEA pozitivní pokročilé zhoubné pevné nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let, muž nebo žena;
2. Pacienti s pokročilými maligními solidními nádory potvrzenými histologií nebo patologií, včetně kolorektálního karcinomu, karcinomu jícnu, karcinomu žaludku, karcinomu pankreatu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prsu a cholangiokarcinomu;

3. Progrese nebo intolerance nastává po systematické standardní terapii podle pokynů (systémová terapie včetně, ale bez omezení na systémovou chemoterapii, molekulární cílení atd.) a není vhodná pro chirurgii nebo lokální terapii (včetně ablativní terapie, intervenční terapie a radiační terapie ), mezi nimiž musí u kolorektálního karcinomu dojít k selhání nebo nesnášenlivosti nebo nepoužitelnosti terapie alespoň třetí linie. Karcinom jícnu, žaludku, nemalobuněčný karcinom plic, prsu a cholangiokarcinom vyžadují přinejmenším selhání nebo intoleranci nebo nedostatečnost léčby druhé linie a rakovina pankreatu vyžaduje přinejmenším selhání nebo intoleranci nebo nedostatečnost léčby první linie:

   1. Pokročilý kolorektální karcinom: progrese nebo intolerance nebo nedostatečnost po standardní léčbě třetí linie zahrnující cetuximab ± irinotekan/regorafenib/fruquintinib/trifluridin；
   2. Pokročilý nebo metastatický karcinom jícnu/karcinom jícnové junkce: pacienti s karcinomem jícnu, kteří progredují nebo jsou netolerantní nebo nepoužitelní po terapii druhé linie včetně PD-1 MAB /PD-L1 mab; Pacienti s karcinomem esofagogastrické junkce progredovali nebo byli netolerantní nebo nepoužitelní po terapii druhé linie včetně taxanu nebo irinotekanu nebo monoklonální protilátky PD-1/PD-L1; U HER-2 pozitivních pacientek by systémová terapie obsahující trastuzumab měla selhat nebo být netolerovatelná nebo nepoužitelná;
   3. Pokročilý/metastatický karcinom žaludku: kombinace PD-1 MAB /PD-L1 MAB a chemoterapie byla vyvinuta nebo není tolerována nebo vhodná; U HER-2 pozitivních pacientek by systémová léčba obsahující trastuzumab měla selhat nebo být netolerovatelná či nepoužitelná.
   4. Pacienti s pokročilým, metastatickým nebo recidivujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří podstoupili systémovou progresi léčby nebo intoleranci, včetně: Pacienti s pozitivními geny řidiče (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) by měli podstoupit selhání cílené léčby nebo léková rezistence (skvamocelulární karcinom nevyžaduje testování řidičského genu). Navíc pacienti s EGFR-pozitivním řídícím genem, kteří jsou rezistentní vůči EGFR-Tkis první linie a jsou pozitivní na mutace EGFR T790M, musí být léčeni třetí generací EGFR-TKI (jako je Osimertinib, almonertinib nebo furmonertinib) po selhání nebo odpor. U pacientů s pozitivní fúzí ALK a lékovou rezistencí po první linii léčby krizotinibem by léčba druhé linie ceritinibem nebo alectinibem měla selhat nebo být rezistentní; Pacienti s expresí PD-L1 (PD-L1 TPS≥1 %) by měli podstoupit selhání léčby inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo nesnášenlivost; U pacientů s negativními hnacími geny onemocnění progreduje nebo se stává nesnesitelným po chemoterapii režimy obsahujícími platinu, jako je kamrelizumab, pembrolizumab, tislelizumab, sintilimab nebo atezolizumab v kombinaci s pemetrexedem
   5. Pokročilý metastazující karcinom prsu: pacienti s pozitivním HER-2 musí podstoupit léčbu anti-HER-2, pacienti s pozitivními hormonálními receptory musí podstoupit endokrinní terapii a ostatní standardní léčby selhaly nebo jsou netolerovatelné nebo je nelze použít, a záchrannou chemoterapii pro ty, kteří selhali/jsou netolerovatelný nebo trojnásobně negativní karcinom prsu (včetně: Gemcitabin + cisplatina/karboplatina, albumin-paclitaxel/jiné taxoidní léky + cisplatina/karboplatina) selhávají nebo nejsou tolerovány nebo vhodné;
   6. Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom slinivky břišní: pokročilý nebo netolerantní nebo nevhodný po léčbě alespoň v první linii, včetně: Gemcitabin + paklitaxel vázaný na albumin/cisplatina/erlotinib/kapecitabin/tegafur/Nimotuzumab nebo FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotekan + LV+5- FU), nebo mFOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotekan + kalciumfolinát +5-FU);
   7. Pokročilý cholangiokarcinom: progrese nebo intolerance nebo nepoužitelnost po minimálně terapii druhé linie (mFOLFOX); Poznámky: Selhání chemoterapie je definováno jako progrese onemocnění nebo netolerovatelná toxicita během léčby nebo do 3 měsíců po poslední dávce; Pokud pacienti nemohou z ekonomických důvodů dostat výše uvedenou léčbu, mohou být zařazeni ti, jejichž přínosy převažují nad riziky zařazení do studie.
4. Subjekty s pozitivní CEA (IHC skóre 3+) ve vzorcích nádorové tkáně (parafinové řezy nebo čerstvé vzorky tkáně nebo vzorky punkční biopsie) během 3 měsíců před screeningem; Pokud jsou imunohistochemické výsledky vzorků nádoru více než 3 měsíce od doby screeningu, pacient potřebuje rebiopsii; Pokud vzorky nádoru nejsou k dispozici nebo je jejich množství příliš malé pro imunohistochemickou detekci CEA, lze pozitivitu CEA potvrdit opětovným obarvením předchozích vzorků tkáně a sérum periferní krve CEA≥2,0×ULN lze zařadit do skupiny.
5. Mít alespoň jednu hodnotitelnou cílovou lézi podle kritérií RECIST 1.1;
6. Kolorektální karcinom, karcinom jícnu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prsu, karcinom žaludku, cholangiokarcinom ECOG 0 ~ 1 skóre, karcinom pankreatu ECOG 0 ~ 2 skóre;
7. Očekávaná doba přežití je více než 12 týdnů;
8. Žádné vážné duševní poruchy;

9. Pokud není uvedeno jinak, funkce vitálních orgánů subjektu musí splňovat následující podmínky:

   1. Krevní rutina: bílé krvinky > 3,5 x 109/l, neutrofily > 1,8 x 109/l, lymfocyty > 0,5 x 109/l, krevní destičky > 80 x 109/l, hemoglobin > 90 g/l;
   2. Srdeční funkce: Echokardiografie prokázala srdeční ejekční frakci ≥50 % a na elektrokardiogramu nebyla nalezena žádná zjevná abnormalita;
   3. Funkce ledvin: sérový kreatinin ≤2,0×ULN;
   4. Funkce jater: ALT a AST≤3,0×ULN (pacienti s infiltrací jaterního tumoru mohou být relaxováni na ≤5,0 × ULN);
   5. Celkový bilirubin ≤2,0×ULN (Gilbertův syndrom ≤3,0×ULN; Pacienti s infiltrací jaterního tumoru mohou být zvětšeni na ≤5,0×ULN);
   6. Saturace krve kyslíkem v nekyslíkovém stavu > 92 %.
10. Mít kritéria pro jednoduchý nebo intravenózní odběr krve a žádné další kontraindikace pro odběr buněk;
11. Subjekt se zavazuje používat spolehlivou a účinnou metodu antikoncepce (s výjimkou bezpečné doby antikoncepce) po dobu 1 roku od podpisu informovaného souhlasu s podáním infuze buněk C-13-60. Včetně, ale bez omezení na: abstinence, může inhibovat ovulaci implantabilní progesteronová antikoncepce; Nitroděložní tělísko (IUD); Systém intrauterinního uvolňování hormonů; Manželská vasektomie; Kombinovaná hormonální antikoncepce (orální, vaginální a transdermální), která inhibuje ovulaci; Progesteronová antikoncepce (perorální nebo injekční), která inhibuje ovulaci; Muži, kteří mají sex s fertilními ženami, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce (např. kondom plus spermicidní pěna/gel/film/emulze/čípek). Subjekt by měl zároveň slíbit, že do 1 roku po infuzi buněk nedaruje vajíčka (vaječné buňky, oocyty) nebo spermie pro asistovanou reprodukci.
12. Pacient nebo jeho opatrovník souhlasí s účastí na klinickém hodnocení a podepisuje ICF, čímž dává najevo, že rozumí účelu a postupu klinického hodnocení a je ochoten se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. Lidé, kteří podstoupili terapii CAR-T nebo jinou genově modifikovanou buněčnou terapii;
2. Pacienti s BMS s klinickými příznaky nebo lézemi lokalizovanými v klíčových částech mozku v době screeningu, pacienti s BMS bez klinických příznaků nebo léze lokalizované v nekritických částech mozku by měli být vyšetřeni výzkumníky nebo specialisty, aby získali více než riziko.

3. Před screeningem dostával některý z následujících léků nebo léčebných postupů:

   1. během 4 týdnů před screeningem obdrželi jiné hodnocené léky nebo léčby, které nejsou na trhu;
   2. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před screeningem;
   3. Přijatá implantace částic radioaktivního jódu-125 během 8 týdnů před screeningem;

4. Před aferézou jsem obdržel následující léky nebo léčbu:

   1. obdrželi ekvivalent >gt během 2 týdnů před aferézou; 10 mg/den prednisonu pro systémové steroidy, kromě inhalačních steroidů;
   2. Přijatá léčba anti-PD-1 / PD-L1 monoklonální protilátkou během 4 týdnů před aferézou; podána chemoterapie, cílená terapie nebo jiná zkoumaná činidla během 2 týdnů po preaferéze nebo alespoň 5 poločasů léčiv (podle toho, co je kratší);
5. Existuje aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která vyžaduje systémovou léčbu do 1 týdne před screeningem;
6. Subjekty se střevní obstrukcí, aktivním gastrointestinálním krvácením, anamnézou masivního gastrointestinálního krvácení během 3 měsíců, těžkým gastroduodenálním vředem, těžkou ulcerózní kolitidou a jiným závažným střevním zánětem;
7. Závažné respirační onemocnění v anamnéze;
8. Existuje velké množství serózních výpotků, které nelze ovlivnit léčbou (jako jsou pleurální výpotky, abdominální výpotky a perikardiální výpotky);

9. Máte některý z následujících srdečních stavů:

   1. městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   2. měli infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) během ≤ 6 měsíců před zařazením;
   3. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy (jiné než ty způsobené vazovagální nebo dehydratací);
   4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze.
10. Je známo, že má aktivní nebo nekontrolovaná autoimunitní onemocnění, která vyžadují léčbu imunosupresivy, včetně biologických látek, jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, systémová vaskulitida atd.;
11. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) a test DNA na virus hepatitidy B (HBV) periferní krve vyšší než normální rozmezí; Pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a detekce RNA viru hepatitidy C (HCV) periferní krve vyšší než normální rozmezí; Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Syfilis pozitivní; DNA test na cytomegalovir (CMV) pozitivní;
12. V době screeningu měli subjekty příhody žilní embolie (např. plicní embolie) a vyžadovaly antikoagulační terapii;
13. Jiné nevyléčené zhoubné nádory v posledních 3 letech nebo ve stejnou dobu, kromě karcinomu děložního hrdla in situ a karcinomu kožních bazaliomů;
14. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, a muži nebo ženy, kteří plánují mít dítě do 1 roku po obdržení transfuze buněk C-13-60;
15. Okolnosti, které ostatní výzkumníci považovali za nevhodné pro účast ve studii.