Et klinisk forsøg rettet mod CEA kimærisk antigenreceptor T (CAR-T) for CEA Positive Advanced maligne solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år gammel, mand eller kvinde;
2. Patienter med fremskredne maligne solide tumorer bekræftet af histologi eller patologi, herunder kolorektal cancer, esophageal cancer, gastrisk cancer, bugspytkirtelcancer, ikke-småcellet lungecancer, brystcancer og kolangiocarcinom;

3. Progression eller intolerance opstår efter at have modtaget systematisk standardterapi i henhold til retningslinjer (systemisk terapi inklusive men ikke begrænset til systemisk kemoterapi, molekylær målretning osv.) og er ikke egnet til kirurgi eller lokal terapi (herunder ablativ terapi, interventionel terapi og strålebehandling ), blandt hvilke kolorektal cancer skal modtage mindst tredjelinjebehandlingssvigt eller intolerance eller uanvendelighed. Esophageal, gastrisk, ikke-småcellet lunge-, bryst- og kolangiocarcinom kræver mindst andenlinjebehandlingssvigt eller intolerance eller utilstrækkelighed, og bugspytkirtelkræft kræver mindst førstelinjebehandlingssvigt eller intolerance eller utilstrækkelighed:

   1. Avanceret kolorektal cancer: progression eller intolerance eller utilstrækkelighed efter tredje-linje standardbehandling inklusive cetuximab ± Irinotecan/regorafenib/fruquintinib/trifluridin;
   2. Avanceret eller metastatisk esophageal cancer/esophagogastric junction cancer: patienter med esophageal cancer, som udvikler sig eller er intolerante eller uanvendelige efter andenlinjebehandling inklusive PD-1 MAB/PD-L1 mab; Patienter med esophagogastric junction cancer udviklede sig eller var intolerante eller uanvendelige efter andenlinjebehandling, inklusive taxan eller irinotecan eller PD-1/PD-L1 monoklonalt antistof; For HER-2-positive patienter bør systemterapi indeholdende trastuzumab mislykkes eller være utålelig eller ikke anvendelig;
   3. Avanceret/metastatisk gastrisk cancer: kombinationen af ​​PD-1 MAB/PD-L1 MAB og kemoterapi er blevet udviklet eller tolereres ikke eller egnet; For HER-2-positive patienter bør systemisk behandling indeholdende trastuzumab mislykkes eller være utålelig eller uanvendelig.
   4. Patienter med fremskreden, metastatisk eller tilbagevendende ikke-småcellet lungecancer, som har modtaget systemisk behandlingsprogression eller intolerance, herunder: Patienter med positive drivgener (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET) bør modtage målrettet behandlingssvigt eller lægemiddelresistens (pladecellecarcinom kræver ikke drivergentest). Derudover skal patienter med EGFR-positivt drivergen, som er resistente over for førstelinjes EGFR-Tkis, og som er positive for EGFR T790M-mutationer, behandles med tredjegenerations EGFR-TKI (såsom Osimertinib, almonertinib eller furmonertinib) efter svigt eller modstand. For patienter med positiv ALK-fusion og lægemiddelresistens efter førstelinjebehandling med crizotinib, bør andenlinjebehandling med ceritinib eller alectinib mislykkes eller være resistent; Patienter med PD-L1-ekspression (PD-L1 TPS≥1%) bør gennemgå behandlingssvigt eller intolerance med immuncheckpoint-hæmmere; Hos patienter med negative drivgener udvikler sygdommen sig eller bliver utålelig efter kemoterapi med platinholdige regimer - såsom Camrelizumab, Pembrolizumab, Tislelizumab, Sintilimab eller Atezolizumab kombineret med pemetrexed
   5. Avanceret, metastatisk brystkræft: HER-2-positive patienter skal have modtaget anti-HER-2-behandling, hormonreceptor-positive patienter skal modtage endokrin behandling, og andre standardbehandlinger har fejlet eller er utålelige eller ikke anvendelige, og redningskemoterapi for dem, der har svigtet/er utålelig eller triple-negativ brystkræft (inklusive: Gemcitabin + cisplatin/carboplatin, albumin paclitaxel/andre taxoid medicin + cisplatin/carboplatin) fejler eller er ikke tolereret eller egnet;
   6. Lokalt fremskreden eller metastatisk bugspytkirtelkræft: fremskreden eller intolerant eller uhensigtsmæssig efter mindst førstelinjebehandling, inklusive: Gemcitabin + albuminbundet paclitaxel/cisplatin/erlotinib/capecitabin/tegafur/Nimotuzumab eller FOLFIRINOX (oxaliplatin + irinotecan + LV+5- FU) eller mFOLFIRINOX (oxaliplatin + irinotecan + calciumfolinat +5-FU);
   7. Avanceret kolangiocarcinom: progression eller intolerance eller uanvendelighed efter mindst andenlinjebehandling (mFOLFOX); Bemærkninger: Kemoterapisvigt defineres som sygdomsprogression eller utålelig toksicitet under behandling eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis; Hvis patienter ikke kan modtage ovennævnte behandling af økonomiske årsager, kan de, hvis fordele opvejer risikoen ved at blive inkluderet i undersøgelsen, tilmeldes.
4. Forsøgspersoner med positiv CEA (IHC-score 3+) i tumorvævsprøver (paraffinsnit eller friske vævsprøver eller punkturbiopsiprøver) inden for 3 måneder før screening; Hvis de immunhistokemiske resultater af tumorprøverne er mere end 3 måneder fra tidspunktet for screening, skal patienten genbiopsi; Hvis tumorprøverne ikke er tilgængelige, eller mængden er for lille til immunhistokemisk påvisning af CEA, kan den CEA-positive bekræftes ved genfarvning af tidligere vævsprøver og det perifere blodserum CEA≥2,0×ULN kan indgå i gruppen.
5. Har mindst én evaluerbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier;
6. Kolorektal cancer, esophageal cancer, ikke-småcellet lungekræft, brystkræft, mavekræft, cholangiocarcinoma ECOG 0 ~ 1 score, bugspytkirtelkræft ECOG 0 ~ 2 score;
7. Forventet overlevelsestid er mere end 12 uger;
8. Ingen alvorlige psykiske lidelser;

9. Medmindre andet er angivet, skal forsøgspersonens vitale organfunktioner opfylde følgende betingelser:

   1. Blodrutine: hvide blodlegemer > 3,5 × 109/L, neutrofiler > 1,8 × 109/L, lymfocytter > 0,5 × 109/L, blodplade > 80 × 109/L, hæmoglobin > 90 g/L;
   2. Hjertefunktion: Ekkokardiografi indikerede hjerteudstødningsfraktion ≥50 %, og der blev ikke fundet nogen åbenlys abnormitet i elektrokardiogrammet;
   3. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤2,0×ULN;
   4. Leverfunktion: ALT og AST≤3,0×ULN (patienter med levertumorinfiltration kan slappes af til ≤5,0 ×ULN);
   5. Total bilirubin ≤2,0×ULN (Gilbert syndrom ≤3,0×ULN; Patienterne med levertumorinfiltration kan forstørres til ≤5,0×ULN);
   6. Blodets iltmætning i ikke-ilt tilstand > 92%.
10. Har kriterierne for enkel eller intravenøs blodopsamling og ingen andre kontraindikationer for celleopsamling;
11. Forsøgspersonen indvilliger i at bruge en pålidelig og effektiv præventionsmetode (undtagen sikker periodeprævention) i 1 år fra underskrivelse af det informerede samtykke til modtagelse af C-13-60 celleinfusion. Inklusive men ikke begrænset til: abstinens, kan hæmme ægløsning implanterbart progesteron præventionsmiddel; Intrauterin enhed (IUD); Intrauterint hormonfrigivelsessystem; Ægtefællevasektomi; Kombinerede hormonelle præventionsmidler (orale, vaginale og transdermale), der hæmmer ægløsning; Progesteron præventionsmidler (oral eller injicerbar), der hæmmer ægløsning; Mandlige forsøgspersoner, der har sex med fertile kvinder, skal give samtykke til brugen af ​​en barrieremetode til prævention (f.eks. kondom plus sæddræbende skum/gel/film/emulsion/stikpille). Samtidig skal forsøgspersonen love ikke at donere æg (ægceller, oocytter) eller sæd til assisteret reproduktion inden for 1 år efter celleinfusionen.
12. Patienten eller hans/hendes værge accepterer at deltage i det kliniske forsøg og underskriver ICF, hvilket indikerer, at han/hun forstår formålet og proceduren for det kliniske forsøg og er villig til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer, der har modtaget CAR-T-terapi eller anden genmodificeret celleterapi;
2. Patienter med BMS med kliniske symptomer eller læsioner lokaliseret i centrale dele af hjernen på screeningstidspunktet, patienter med BMS uden kliniske symptomer eller læsioner lokaliseret i ikke-kritiske dele af hjernen bør evalueres af forskere eller specialister for at opnå mere end risiko.

3. Modtaget nogen af ​​følgende medicin eller behandlinger før screening:

   1. Modtaget andre undersøgelseslægemidler eller behandlinger, der ikke er på markedet inden for 4 uger før screening;
   2. Modtog levende svækket vaccine inden for 4 uger før screening;
   3. Modtog radioaktivt jod-125 partikelimplantation inden for 8 uger før screening;

4. Modtaget følgende lægemidler eller behandlinger før aferese:

   1. modtog hvad der svarer til > inden for 2 uger før aferese; 10 mg/dag af prednison til systemiske steroider, undtagen inhalerede steroider;
   2. Modtog anti-PD-1 / PD-L1 monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før aferese; Modtaget kemoterapi, målrettet terapi eller andre forsøgsmidler inden for 2 uger efter præaferese eller mindst 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er kortest);
5. Der er en aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver systemisk behandling inden for 1 uge før screening;
6. Personer med intestinal obstruktion, aktiv gastrointestinal blødning, anamnese med massiv gastrointestinal blødning inden for 3 måneder, svær gastroduodenal ulcus, svær colitis ulcerosa og anden alvorlig tarmbetændelse;
7. Anamnese med alvorlig luftvejssygdom;
8. Der er et stort antal serøse effusioner, som ikke kan kontrolleres ved behandling (såsom pleurale effusioner, abdominale effusioner og perikardielle effusioner);

9. Har en af ​​følgende hjertesygdomme:

   1. New York Heart Association (NYHA) Stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt;
   2. Havde myokardieinfarkt eller koronararterie-bypasstransplantation (CABG) inden for ≤6 måneder før indskrivning;
   3. En historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope (bortset fra dem, der er forårsaget af vasovagal eller dehydrering);
   4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati.
10. Kendt for at have aktive eller ukontrollerede autoimmune sygdomme, der kræver behandling med immunsuppressiva, herunder biologiske midler, såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitis, etc.;
11. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA-test større end det normale område; Hepatitis C virus (HCV) antistofpositiv og perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA-påvisning større end det normale område; Human immundefekt virus (HIV) antistof positiv; Syfilis positiv; Cytomegalovirus (CMV) DNA-test positiv;
12. På tidspunktet for screeningen havde forsøgspersonerne venøse embolihændelser (f.eks. lungeemboli) og krævede antikoagulantbehandling;
13. Andre uhelbredede maligne tumorer inden for de seneste 3 år eller på samme tid, undtagen cervikal carcinom in situ og hudbasalcellecarcinom;
14. Kvinder, der er gravide eller ammer, og mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der planlægger at få et barn inden for 1 år efter at have modtaget C-13-60 celletransfusion;
15. Omstændigheder, som anses for uegnede til at deltage i undersøgelsen af ​​andre forskere.