Étude pilote pour évaluer la contribution de l'UGT2B17 et des polymorphismes génétiques associés sur la pharmacocinétique du diclofénac seul et en cas de co-administration avec la curcumine

Le diclofénac, un anti-inflammatoire non stéroïdien largement utilisé, a été associé à des effets indésirables graves tels que des ulcères gastro-intestinaux, des saignements et une cardiotoxicité. Sur la base de rapports de cardiotoxicité, les agences de réglementation américaines et européennes ont retiré le diclofénac en vente libre (OTC), exigeant que le médicament soit un médicament uniquement sur ordonnance. Cependant, le diclofénac reste en vente libre dans de nombreux pays, notamment en Australie, en Chine et en Inde. Les voies métaboliques signalées du diclofénac dans le foie sont médiées par la principale enzyme métabolisant le médicament, le cytochrome P450 (CYP) 2C9, et l'enzyme conjugative, l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) 2B7. Cependant, des données récentes in vitro et in silico ont indiqué que le diclofénac est métabolisé presque exclusivement par un UGT moins étudié, l'UGT2B17, dans l'intestin.

L'UGT2B17 fait partie des enzymes les plus génétiquement polymorphes, avec des variations du nombre de copies (CNV) très répandues. Les individus homozygotes pour l'allèle nul, UGT2B17*2 (CNV=0), sont considérés comme des métaboliseurs lents (PM), tandis que ceux homozygotes pour l'allèle de référence, UGT2B17*1/*1 (CNV=2), sont considérés comme des métaboliseurs rapides (EM). ). La suppression de ce gène peut entraîner une grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique - et du risque de toxicité - pour les patients prenant du diclofénac et d'autres substrats de l'UGT2B17, notamment le vorinostat, le MK7426, le tamoxifène, l'exémestane et la testostérone. Collectivement, il est essentiel de prendre en compte les CNV UGT2B17 sur le métabolisme de ces médicaments pour garantir une sécurité, une efficacité et des résultats pour les patients cohérents et optimaux.

Des données préliminaires récentes ont montré que la curcumine, l'un des principaux curcuminoïdes du curcuma, un produit naturel, est un puissant inhibiteur de l'UGT2B17. Le curcuma est utilisé dans le monde entier et était le deuxième supplément à base de plantes le plus vendu aux États-Unis en 2021, avec un chiffre d'affaires total de près de 100 millions de dollars. Étant donné que le curcuma/curcumine et le diclofénac sont utilisés pour traiter l'arthrite et d'autres affections inflammatoires, il existe une forte probabilité que les patients consomment simultanément de la curcumine et du diclofénac, ce qui soulève des inquiétudes quant à la pharmacocinétique variable du diclofénac et au risque de toxicité.

Le but de cette étude pilote est de recueillir des données préliminaires sur la (1) contribution de l'UGT2B17 au métabolisme du diclofénac et (2) l'impact de la co-administration de curcumine sur la pharmacocinétique du diclofénac. Les résultats éclaireront les futures études visant à évaluer les effets des polymorphismes génétiques de l'UGT2B17 et des xénobiotiques co-consommés sur la pharmacocinétique et le risque de toxicité du diclofénac et d'autres substrats médicamenteux de l'UGT2B17.