评估 UGT2B17 和相关基因多态性对双氯芬酸单独和与姜黄素共同给药的药代动力学贡献的初步研究

双氯芬酸是一种广泛使用的非甾体抗炎药，与胃肠道溃疡、出血和心脏毒性等严重不良反应有关。 根据心脏毒性报告，美国和欧洲监管机构撤回了非处方药 (OTC) 双氯芬酸，要求该药物成为处方药。 然而，双氯芬酸在许多国家仍然是非处方药，包括澳大利亚、中国和印度等。 据报道，双氯芬酸在肝脏中的代谢途径是由重要的药物代谢酶细胞色素 P450 (CYP) 2C9 和结合酶 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT) 2B7 介导的。 然而，最近的体外和计算机数据表明，双氯芬酸几乎完全由肠道中研究较少的 UGT（UGT2B17）代谢。

UGT2B17 是遗传多态性最强的酶之一，具有高度普遍的拷贝数变异 (CNV)。 无效等位基因 UGT2B17*2 (CNV=0) 纯合的个体被认为是弱代谢者 (PM)，而参考等位基因 UGT2B17*1/*1 (CNV=2) 纯合的个体被认为是强代谢者 (EM) ）。 对于服用双氯芬酸和其他 UGT2B17 底物（包括伏立诺他、MK7426、他莫昔芬、依西美坦和睾酮）的患者来说，删除该基因可能会导致药代动力学和毒性风险存在较大的个体差异。 总的来说，考虑 UGT2B17 CNV 对这些药物代谢的影响对于确保一致和最佳的安全性、疗效和患者结果至关重要。

最近的初步数据表明，姜黄素（天然产物姜黄的主要类姜黄素）是 UGT2B17 的有效抑制剂。 姜黄在全球范围内使用，是 2021 年美国第二大畅销草药补充剂，总销售额近 1 亿美元。 考虑到姜黄/姜黄素和双氯芬酸均用于治疗关节炎和其他炎症性疾病，患者很可能同时服用姜黄素和双氯芬酸，这引起了人们对双氯芬酸药代动力学和毒性风险的担忧。

该初步研究的目的是收集关于 (1) UGT2B17 对双氯芬酸代谢的贡献和 (2) 姜黄素共同给药对双氯芬酸药代动力学的影响的初步数据。 结果将为未来旨在评估 UGT2B17 基因多态性和共同食用的异生素对双氯芬酸和其他 UGT2B17 药物底物的药代动力学和毒性风险的影响的研究提供信息。