Пилотное исследование по оценке вклада UGT2B17 и связанных с ним генетических полиморфизмов в фармакокинетику диклофенака в отдельности и при одновременном применении с куркумином

Диклофенак, широко используемый нестероидный противовоспалительный препарат, связан с серьезными побочными эффектами, такими как желудочно-кишечные язвы, кровотечения и кардиотоксичность. На основании отчетов о кардиотоксичности регулирующие органы США и Европы отозвали диклофенак, отпускаемый без рецепта, требуя, чтобы этот препарат отпускался только по рецепту. Однако во многих странах, включая Австралию, Китай и Индию, диклофенак остается безрецептурным. Сообщаемые пути метаболизма диклофенака в печени опосредуются известным ферментом, метаболизирующим лекарство, цитохромом P450 (CYP) 2C9 и конъюгативным ферментом УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGT) 2B7. Однако недавние данные in vitro и in silico показали, что диклофенак метаболизируется почти исключительно менее изученным UGT, UGT2B17, в кишечнике.

UGT2B17 является одним из наиболее генетически полиморфных ферментов с широко распространенными вариациями числа копий (CNV). Лица, гомозиготные по нулевому аллелю UGT2B17*2 (CNV=0), считаются медленными метаболизаторами (PM), тогда как гомозиготные по эталонному аллелю UGT2B17*1/*1 (CNV=2) считаются экстенсивными метаболизаторами (EM). ). Удаление этого гена может привести к значительной межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики и риску токсичности у пациентов, принимающих диклофенак и другие субстраты UGT2B17, включая вориностат, MK7426, тамоксифен, экземестан и тестостерон. В совокупности учет влияния UGT2B17 CNV на метаболизм этих препаратов имеет решающее значение для обеспечения последовательной и оптимальной безопасности, эффективности и результатов лечения пациентов.

Недавние предварительные данные показали, что куркумин, основной куркуминоид натурального продукта куркумы, является мощным ингибитором UGT2B17. Куркума используется во всем мире и в 2021 году стала второй самой продаваемой растительной добавкой в ​​США с общим объемом продаж почти 100 миллионов долларов. Учитывая, что и куркума/куркумин, и диклофенак используются при артрите и других воспалительных состояниях, существует высокая вероятность того, что пациенты будут одновременно потреблять куркумин и диклофенак, что вызывает обеспокоенность по поводу вариабельной фармакокинетики диклофенака и риска токсичности.

Целью этого пилотного исследования является сбор предварительных данных о (1) вкладе UGT2B17 в метаболизм диклофенака и (2) влиянии одновременного приема куркумина на фармакокинетику диклофенака. Результаты послужат основой для будущих исследований, направленных на оценку влияния генетического полиморфизма UGT2B17 и совместного употребления ксенобиотиков на фармакокинетику и риск токсичности диклофенака и других лекарственных субстратов UGT2B17.