Estudio piloto para evaluar la contribución de UGT2B17 y los polimorfismos genéticos asociados a la farmacocinética del diclofenaco solo y tras la coadministración con curcumina
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El diclofenaco, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ampliamente utilizado, se ha relacionado con efectos adversos graves, como úlceras y hemorragias gastrointestinales y cardiotoxicidad. Basándose en informes de cardiotoxicidad, las agencias reguladoras estadounidenses y europeas retiraron el diclofenaco de venta libre (OTC), exigiendo que el medicamento sea un medicamento de venta únicamente con receta. Sin embargo, el diclofenaco sigue siendo de venta libre en muchos países, incluidos Australia, China y la India, entre otros. Las vías metabólicas informadas del diclofenaco en el hígado están mediadas por la importante enzima metabolizadora de fármacos, el citocromo P450 (CYP) 2C9, y la enzima conjugativa, UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 2B7. Sin embargo, datos recientes in vitro e in silico indicaron que el diclofenaco se metaboliza casi exclusivamente por una UGT menos estudiada, la UGT2B17, en el intestino.
UGT2B17 se encuentra entre las enzimas genéticamente más polimórficas, con variaciones en el número de copias (CNV) muy prevalentes. Los individuos homocigotos para el alelo nulo, UGT2B17*2 (CNV=0), se consideran metabolizadores lentos (PM), mientras que los homocigotos para el alelo de referencia, UGT2B17*1/*1 (CNV=2), se consideran metabolizadores rápidos (EM). ). La eliminación de este gen puede provocar una gran variabilidad interindividual en la farmacocinética (y el riesgo de toxicidad) para los pacientes que toman diclofenaco y otros sustratos de UGT2B17, incluidos vorinostat, MK7426, tamoxifeno, exemestano y testosterona. En conjunto, considerar las CNV de UGT2B17 en el metabolismo de estos medicamentos es fundamental para garantizar una seguridad, eficacia y resultados para los pacientes consistentes y óptimos.
Datos preliminares recientes mostraron que la curcumina, un curcuminoide principal del producto natural cúrcuma, es un potente inhibidor de UGT2B17. La cúrcuma se utiliza en todo el mundo y fue el segundo suplemento herbario más vendido en los EE. UU. en 2021, con casi 100 millones de dólares en ventas totales. Teniendo en cuenta que tanto la cúrcuma/curcumina como el diclofenaco se utilizan para la artritis y otras afecciones inflamatorias, existe una alta probabilidad de que los pacientes consuman curcumina y diclofenaco conjuntamente, lo que genera preocupación por la farmacocinética variable del diclofenaco y el riesgo de toxicidad.
El propósito de este estudio piloto es recopilar datos preliminares sobre (1) la contribución de UGT2B17 al metabolismo del diclofenaco y (2) el impacto de la coadministración de curcumina en la farmacocinética del diclofenaco. Los resultados informarán estudios futuros destinados a evaluar los efectos de los polimorfismos genéticos de UGT2B17 y los xenobióticos consumidos conjuntamente sobre la farmacocinética y el riesgo de toxicidad del diclofenaco y otros sustratos del fármaco UGT2B17.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Mary F Paine, RPh, PhD
- Número de teléfono: 509-358-7759
- Correo electrónico: mary.paine@wsu.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Siavosh Naji-Talakar, PharmD, MS
- Número de teléfono: 509-358-7739
- Correo electrónico: s.naji-talakar@wsu.edu
Ubicaciones de estudio
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Washington
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Spokane, Washington, Estados Unidos, 99202
- Reclutamiento
- Washington State University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
-
Contacto:
- Mary F Paine, RPh, PhD
- Número de teléfono: 509-358-7759
- Correo electrónico: mary.paine@wsu.edu
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Investigador principal:
- Mary F Paine, RPh, PhD
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Sub-Investigador:
- Matthew Layton, MD, PhD
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Contacto:
- Deena Hadi, BS
- Número de teléfono: 509-368-6692
- Correo electrónico: deena.hadi@wsu.edu
-
Sub-Investigador:
- John White, ParmD, PA-C
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad comprendida entre 18 y 64 años y sana.
- No tomar ningún medicamento (con y sin receta) ni suplementos dietéticos o a base de hierbas que se sepa que alteran la farmacocinética del diclofenaco o la curcumina.
- Estar dispuesto a abstenerse de consumir bebidas con cafeína u otros productos que contengan cafeína la noche anterior y la mañana del primer día de cada grupo del estudio.
- Estar dispuesto a abstenerse de consumir bebidas alcohólicas durante un día antes de cualquier día de estudio, durante los días de internación de 14 horas y para las visitas ambulatorias posteriores a los días de 14 horas.
- Estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo secundario que no incluya la introducción o interrupción de métodos anticonceptivos hormonales (como la abstinencia, el DIU de cobre o los condones)
- Ten tiempo para participar.
- Consentimiento informado por escrito (y asentimiento cuando corresponda) obtenido del sujeto o de su representante legal y capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Menores de 18 años o mayores de 65 años
- Productos para fumar/vapear/mascar tabaco
- Consuma productos de cannabis, incluida la marihuana, el cáñamo y otros productos que contengan THC o CBD.
- Tiene alguna enfermedad grave o crónica actual, como (pero no limitada a) enfermedad renal, enfermedad hepática, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cáncer o VIH/SIDA.
- Historia de anemia o cualquier otro trastorno hematológico significativo.
- Historial de adicción a drogas o alcohol o enfermedad psiquiátrica importante.
- Embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de las 3 semanas posteriores a la participación
- Historia de intolerancia alérgica al diclofenaco o la curcumina.
- Tomar medicamentos concomitantes, tanto con receta como sin receta (incluidos suplementos dietéticos/productos a base de hierbas), que se sabe que alteran la farmacocinética del diclofenaco o la curcumina.
- Tomar cualquier especia de cúrcuma o suplemento de curcumina.
- Presencia de una condición o anomalía que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del participante o la calidad de los datos.
- Valor de laboratorio clínico fuera de rango que el médico del estudio considera que la participación en el estudio es un riesgo para la salud.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1: diclofenaco solo (valor inicial)
Se administrará una dosis única de diclofenaco (cápsula de 25 mg) por vía oral a 5 participantes (mínimo 2 mujeres) genotipados como metabolizadores rápidos (grupo 1A) y 5 participantes (mínimo 2 mujeres) genotipados como metabolizadores lentos (grupo 1B).
Se recolectarán plasma y orina de 0 a 12 horas.
Transcurrirá un período de lavado de al menos 3 días entre el Grupo 1 y el Grupo 2.
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Cápsula de 25 mg
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2: diclofenaco + curcumina
Una dosis oral única de diclofenaco (cápsula de 25 mg) y una dosis oral única de curcumina (tableta de 2000 mg) se administrará por vía oral a los 5 participantes genotipados como metabolizadores extensos.
Se recolectarán plasma y orina de 0 a 12 horas.
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Cápsula de 25 mg
Otros nombres:
Comprimido de 2.000 mg
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Área de diclofenaco bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) en metabolizadores rápidos (EM) UGT2B17
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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AUC de diclofenaco en EM UGT2B17
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0-12 horas
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AUC de diclofenaco en metabolizadores lentos (PM)
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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AUC de diclofenaco en PM UGT2B17
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0-12 horas
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AUC de diclofenaco en EM en presencia de curcumina
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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AUC de diclofenaco en EM UGT2B17 en presencia de curcumina
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0-12 horas
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Concentración máxima de diclofenaco (Cmax) en EM
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco Cmax en EM UGT2B17
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0-12 horas
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Diclofenaco Cmax en PM
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco Cmax en UGT2B17 PM
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0-12 horas
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Diclofenaco Cmax en EM en presencia de curcumina
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco Cmax en EM UGT2B17 en presencia de curcumina
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0-12 horas
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Aclaramiento renal de diclofenaco (CLr) en EM
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco CLr en EM UGT2B17
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0-12 horas
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Diclofenaco CLr en PM
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco CLr en PM UGT2B17
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0-12 horas
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Diclofenaco CLr en EM en presencia de curcumina
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco CLr en EM UGT2B17 en presencia de curcumina
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0-12 horas
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Vida media del diclofenaco (t1/2) en ME
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco t1/2 en EM UGT2B17
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0-12 horas
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Vida media del diclofenaco (t1/2) en PM
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco t1/2 en UGT2B17 PM
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0-12 horas
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Vida media del diclofenaco (t1/2) en ME en presencia de curcumina
Periodo de tiempo: 0-12 horas
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Diclofenaco t1/2 en EM UGT2B17 en presencia de curcumina
|
0-12 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Schjerning AM, McGettigan P, Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat Rev Cardiol. 2020 Sep;17(9):574-584. doi: 10.1038/s41569-020-0366-z. Epub 2020 Apr 22.
- Whirl-Carrillo M, Huddart R, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, Whaley R, Klein TE. An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine. Clin Pharmacol Ther. 2021 Sep;110(3):563-572. doi: 10.1002/cpt.2350. Epub 2021 Jul 22.
- Ahire D, Heyward S, Prasad B. Intestinal Metabolism of Diclofenac by Polymorphic UGT2B17 Correlates with its Highly Variable Pharmacokinetics and Safety across Populations. Clin Pharmacol Ther. 2023 Jul;114(1):161-172. doi: 10.1002/cpt.2907. Epub 2023 Apr 29.
- Xue Y, Sun D, Daly A, Yang F, Zhou X, Zhao M, Huang N, Zerjal T, Lee C, Carter NP, Hurles ME, Tyler-Smith C. Adaptive evolution of UGT2B17 copy-number variation. Am J Hum Genet. 2008 Sep;83(3):337-46. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.08.004. Epub 2008 Aug 28.
- Wang YH, Trucksis M, McElwee JJ, Wong PH, Maciolek C, Thompson CD, Prueksaritanont T, Garrett GC, Declercq R, Vets E, Willson KJ, Smith RC, Klappenbach JA, Opiteck GJ, Tsou JA, Gibson C, Laethem T, Panorchan P, Iwamoto M, Shaw PM, Wagner JA, Harrelson JC. UGT2B17 genetic polymorphisms dramatically affect the pharmacokinetics of MK-7246 in healthy subjects in a first-in-human study. Clin Pharmacol Ther. 2012 Jul;92(1):96-102. doi: 10.1038/clpt.2012.20. Epub 2012 Jun 6.
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Finalización primaria (Estimado)
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