Estudo piloto para avaliar a contribuição de UGT2B17 e polimorfismos genéticos associados na farmacocinética do diclofenaco sozinho e após coadministração com curcumina

O diclofenaco, um medicamento antiinflamatório não esteróide amplamente utilizado, tem sido associado a efeitos adversos graves, como úlceras gastrointestinais, sangramento e cardiotoxicidade. Com base em relatórios de cardiotoxicidade, as agências reguladoras dos EUA e da Europa retiraram o diclofenaco de venda livre (OTC), exigindo que o medicamento fosse um medicamento sujeito a receita médica. No entanto, o diclofenaco permanece OTC em muitos países, incluindo Austrália, China e Índia, entre outros. As vias metabólicas relatadas do diclofenaco no fígado são mediadas pela proeminente enzima metabolizadora do medicamento, o citocromo P450 (CYP) 2C9, e pela enzima conjugativa, UDP-glucuronosiltransferase (UGT) 2B7. No entanto, dados recentes in vitro e in silico indicaram que o diclofenaco é metabolizado quase exclusivamente por uma UGT menos estudada, a UGT2B17, no intestino.

UGT2B17 está entre as enzimas geneticamente mais polimórficas, com variações no número de cópias (CNVs) altamente prevalentes. Indivíduos homozigotos para o alelo nulo, UGT2B17*2 (CNV=0), são considerados metabolizadores fracos (PMs), enquanto aqueles homozigotos para o alelo de referência, UGT2B17*1/*1 (CNV=2), são considerados metabolizadores extensos (EMs). ). A deleção deste gene pode levar a uma grande variabilidade interindividual na farmacocinética - e no risco de toxicidade - para pacientes que tomam diclofenaco e outros substratos UGT2B17, incluindo vorinostat, MK7426, tamoxifeno, exemestano e testosterona. Coletivamente, considerar as CNVs UGT2B17 no metabolismo desses medicamentos é fundamental para garantir segurança, eficácia e resultados para os pacientes consistentes e ideais.

Dados preliminares recentes mostraram que a curcumina, o principal curcuminóide do produto natural açafrão, é um potente inibidor de UGT2B17. A cúrcuma é usada em todo o mundo e foi o segundo suplemento de ervas mais vendido nos EUA em 2021, com quase US$ 100 milhões em vendas totais. Considerando que tanto a cúrcuma/curcumina quanto o diclofenaco são usados ​​para artrite e outras condições inflamatórias, há uma grande probabilidade de os pacientes consumirem concomitantemente curcumina e diclofenaco, levantando preocupações quanto à farmacocinética variável do diclofenaco e ao risco de toxicidade.

O objetivo deste estudo piloto é coletar dados preliminares sobre a (1) contribuição do UGT2B17 para o metabolismo do diclofenaco e (2) impacto da coadministração de curcumina na farmacocinética do diclofenaco. Os resultados informarão estudos futuros destinados a avaliar os efeitos dos polimorfismos genéticos do UGT2B17 e dos xenobióticos co-consumidos na farmacocinética e no risco de toxicidade do diclofenaco e outros substratos do medicamento UGT2B17.