Pilottitutkimus UGT2B17:n ja siihen liittyvien geneettisten polymorfismien osuuden arvioimiseksi diklofenaakin farmakokinetiikkaan yksinään ja yhdessä kurkumiinin kanssa annettaessa

Diklofenaakki, laajalti käytetty ei-steroidinen tulehduskipulääke, on yhdistetty vakaviin haittavaikutuksiin, kuten maha-suolikanavan haavaumiin ja verenvuotoon ja kardiotoksisuuteen. Sydäntoksisuusraporttien perusteella Yhdysvaltojen ja Euroopan sääntelyvirastot vetivät reseptivapaan (OTC) diklofenaakin markkinoilta ja vaativat lääkkeen olevan reseptilääke. Diklofenaakki on kuitenkin edelleen OTC monissa maissa, muun muassa Australiassa, Kiinassa ja Intiassa. Diklofenaakin raportoituja metaboliareittejä maksassa välittävät merkittävä lääkettä metaboloiva entsyymi sytokromi P450 (CYP) 2C9 ja konjugoiva entsyymi UDP-glukuronosyylitransferaasi (UGT) 2B7. Viimeaikaiset in vitro ja in silico -tiedot kuitenkin osoittavat, että diklofenaakki metaboloituu lähes yksinomaan vähemmän tutkitun UGT:n, UGT2B17:n, vaikutuksesta suolistossa.

UGT2B17 on yksi geneettisesti polymorfisiimmista entsyymeistä, ja sillä on erittäin yleisiä kopiolukuvariaatioita (CNV). Nollaalleelin UGT2B17*2 (CNV=0) suhteen homotsygoottisia yksilöitä pidetään heikkoina metaboloijina (PM:t), kun taas referenssialleelin UGT2B17*1/*1 (CNV=2) suhteen homotsygoottisia yksilöitä pidetään nopeina metaboloijina (EM:t). ). Tämän geenin poistaminen voi johtaa suureen yksilöiden väliseen vaihteluun farmakokinetiikassa – ja toksisuusriskissä – potilailla, jotka käyttävät diklofenaakia ja muita UGT2B17-substraatteja, mukaan lukien vorinostaatin, MK7426:n, tamoksifeenin, eksemestaanin ja testosteronin. Yhdessä ottaen huomioon UGT2B17 CNV:t näiden lääkkeiden metaboliassa on ratkaisevan tärkeää varmistaa johdonmukainen ja optimaalinen turvallisuus, tehokkuus ja potilastulokset.

Viimeaikaiset alustavat tiedot osoittivat, että kurkumiini, luonnontuotteen kurkuman pääasiallinen kurkuminoidi, on voimakas UGT2B17:n estäjä. Kurkumaa käytetään maailmanlaajuisesti, ja se oli toiseksi myydyin yrttilisä Yhdysvalloissa vuonna 2021 lähes 100 miljoonan dollarin kokonaismyynnillä. Koska kurkumaa/kurkumiinia ja diklofenaakkia käytetään niveltulehdukseen ja muihin tulehdustiloihin, on suuri todennäköisyys, että potilaat käyttävät samanaikaisesti kurkumiinia ja diklofenaakkia, mikä herättää huolta diklofenaakin vaihtelevasta farmakokinetiikasta ja toksisuusriskistä.

Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on kerätä alustavia tietoja (1) UGT2B17:n vaikutuksesta diklofenaakin aineenvaihduntaan ja (2) kurkumiinin yhteisannon vaikutuksesta diklofenaakin farmakokinetiikkaan. Tulokset antavat tietoa tulevista tutkimuksista, joiden tarkoituksena on arvioida UGT2B17:n geneettisten polymorfismien ja samanaikaisesti käytettyjen ksenobioottien vaikutuksia diklofenaakin ja muiden UGT2B17-lääkeainesubstraattien farmakokinetiikkaan ja toksisuusriskiin.