Pilotní studie k posouzení příspěvku UGT2B17 a souvisejících genetických polymorfismů na farmakokinetice samotného diklofenaku a při současném podávání s kurkuminem

Diklofenak, široce používaný nesteroidní protizánětlivý lék, je spojován se závažnými nežádoucími účinky, jako jsou gastrointestinální vředy a krvácení a kardiotoxicita. Na základě zpráv o kardiotoxicitě stáhly americké a evropské regulační agentury volně prodejný (OTC) diklofenak, což vyžadovalo, aby byl lék pouze na předpis. Diklofenak však zůstává OTC v mnoha zemích, včetně Austrálie, Číny a Indie, mezi ostatními. Uváděné metabolické dráhy diklofenaku v játrech jsou zprostředkovány významným enzymem metabolizujícím léky, cytochromem P450 (CYP) 2C9, a konjugativním enzymem UDP-glukuronosyltransferázou (UGT) 2B7. Nedávné údaje in vitro a in silico však ukázaly, že diklofenak je metabolizován téměř výhradně méně prozkoumaným UGT, UGT2B17, ve střevě.

UGT2B17 patří mezi geneticky nejvíce polymorfní enzymy s vysoce převládajícími variacemi počtu kopií (CNV). Jedinci homozygotní pro nulovou alelu UGT2B17*2 (CNV=0) jsou považováni za slabé metabolizátory (PM), zatímco ti, kteří jsou homozygotní pro referenční alelu, UGT2B17*1/*1 (CNV=2), jsou považováni za extenzivní metabolizátory (EM). ). Delece tohoto genu může vést k velké interindividuální variabilitě farmakokinetiky – a rizika toxicity – u pacientů užívajících diklofenak a další substráty UGT2B17, včetně vorinostatu, MK7426, tamoxifenu, exemestanu a testosteronu. Souhrnně je zvážení UGT2B17 CNV na metabolismus těchto léků zásadní pro zajištění konzistentní a optimální bezpečnosti, účinnosti a výsledků pro pacienty.

Nedávné předběžné údaje ukázaly, že kurkumin, hlavní kurkuminoid přírodního produktu kurkuma, je silným inhibitorem UGT2B17. Kurkuma se používá po celém světě a v roce 2021 byla druhým nejprodávanějším bylinným doplňkem v USA s celkovými tržbami téměř 100 milionů dolarů. Vzhledem k tomu, že se kurkuma/kurkumin i diklofenak používají k léčbě artritidy a jiných zánětlivých stavů, existuje vysoká pravděpodobnost, že pacienti současně konzumují kurkumin a diklofenak, což vyvolává obavy z variabilní farmakokinetiky a rizika toxicity diklofenaku.

Účelem této pilotní studie je shromáždit předběžné údaje o (1) příspěvku UGT2B17 k metabolismu diklofenaku a (2) dopadu současného podávání kurkuminu na farmakokinetiku diklofenaku. Výsledky budou informovat o budoucích studiích zaměřených na vyhodnocení účinků genetických polymorfismů UGT2B17 a současně užívaných xenobiotik na farmakokinetiku a riziko toxicity diklofenaku a dalších substrátů léčiv UGT2B17.