Pilotstudie zur Bewertung des Beitrags von UGT2B17 und damit verbundenen genetischen Polymorphismen zur Pharmakokinetik von Diclofenac allein und bei gleichzeitiger Anwendung mit Curcumin

Diclofenac, ein weit verbreitetes nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament, wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Geschwüren, Blutungen und Kardiotoxizität in Verbindung gebracht. Aufgrund von Kardiotoxizitätsberichten haben US-amerikanische und europäische Aufsichtsbehörden das rezeptfreie Medikament Diclofenac (OTC) vom Markt genommen und verlangen, dass es sich bei dem Medikament um ein verschreibungspflichtiges Medikament handelt. Allerdings ist Diclofenac in vielen Ländern, unter anderem in Australien, China und Indien, weiterhin rezeptfrei. Berichten zufolge werden die Stoffwechselwege von Diclofenac in der Leber durch das wichtige Arzneimittel-metabolisierende Enzym Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und das konjugative Enzym UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 vermittelt. Aktuelle In-vitro- und In-silico-Daten deuten jedoch darauf hin, dass Diclofenac im Darm fast ausschließlich durch einen weniger untersuchten UGT, UGT2B17, metabolisiert wird.

UGT2B17 gehört zu den genetisch polymorphsten Enzymen mit weit verbreiteten Variationen der Kopienzahl (Copy Number Variations, CNVs). Personen, die homozygot für das Null-Allel UGT2B17*2 (CNV=0) sind, gelten als schlechte Metabolisierer (PMs), während Personen, die homozygot für das Referenz-Allel UGT2B17*1/*1 (CNV=2) sind, als umfangreiche Metabolisierer (EMs) gelten ). Die Löschung dieses Gens kann bei Patienten, die Diclofenac und andere UGT2B17-Substrate, einschließlich Vorinostat, MK7426, Tamoxifen, Exemestan und Testosteron, einnehmen, zu einer großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik – und des Toxizitätsrisikos – führen. Insgesamt ist die Berücksichtigung von UGT2B17-CNVs beim Metabolismus dieser Arzneimittel von entscheidender Bedeutung, um eine konsistente und optimale Sicherheit, Wirksamkeit und Patientenergebnisse sicherzustellen.

Aktuelle vorläufige Daten zeigten, dass Curcumin, ein Hauptcurcuminoid des Naturprodukts Kurkuma, ein wirksamer Inhibitor von UGT2B17 ist. Kurkuma wird weltweit verwendet und war 2021 mit einem Gesamtumsatz von fast 100 Millionen US-Dollar das zweitgrößte Kräuterergänzungsmittel in den USA. Da sowohl Kurkuma/Curcumin als auch Diclofenac bei Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Patienten gleichzeitig Curcumin und Diclofenac konsumieren, was Bedenken hinsichtlich der unterschiedlichen Pharmakokinetik und des Toxizitätsrisikos von Diclofenac aufkommen lässt.

Der Zweck dieser Pilotstudie besteht darin, vorläufige Daten zum (1) Beitrag von UGT2B17 zum Diclofenac-Metabolismus und (2) zum Einfluss der gleichzeitigen Verabreichung von Curcumin auf die Pharmakokinetik von Diclofenac zu sammeln. Die Ergebnisse werden in zukünftige Studien einfließen, die darauf abzielen, die Auswirkungen von UGT2B17-Genpolymorphismen und gleichzeitig eingenommenen Xenobiotika auf die Pharmakokinetik und das Toxizitätsrisiko von Diclofenac und anderen UGT2B17-Arzneimittelsubstraten zu bewerten.