Pilotstudie om de bijdrage van UGT2B17 en geassocieerde genetische polymorfismen op de farmacokinetiek van alleen diclofenac en bij gelijktijdige toediening met curcumine te beoordelen

Diclofenac, een veelgebruikt niet-steroïdaal ontstekingsremmend medicijn, is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen zoals maagzweren en bloedingen en cardiotoxiciteit. Op basis van cardiotoxiciteitsrapporten hebben Amerikaanse en Europese regelgevende instanties de vrij verkrijgbare diclofenac teruggetrokken, waardoor het medicijn een receptplichtig medicijn moest zijn. Diclofenac blijft echter OTC in veel landen, waaronder onder meer Australië, China en India. De gerapporteerde metabolische routes van diclofenac in de lever worden gemedieerd door het prominente geneesmiddelmetaboliserende enzym, cytochroom P450 (CYP) 2C9, en het conjugatieve enzym UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7. Recente in vitro- en in silico-gegevens wezen er echter op dat diclofenac vrijwel uitsluitend wordt gemetaboliseerd door een minder bestudeerde UGT, UGT2B17, in de darm.

UGT2B17 is een van de meest genetisch polymorfe enzymen, met zeer voorkomende kopieaantalvariaties (CNV's). Individuen die homozygoot zijn voor het nul-allel, UGT2B17*2 (CNV=0), worden beschouwd als trage metaboliseerders (PMs), terwijl degenen die homozygoot zijn voor het referentie-allel, UGT2B17*1/*1 (CNV=2), worden beschouwd als extensieve metaboliseerders (EMs). ). Deletie van dit gen kan leiden tot grote interindividuele variabiliteit in de farmacokinetiek – en het toxiciteitsrisico – voor patiënten die diclofenac en andere UGT2B17-substraten gebruiken, waaronder vorinostat, MK7426, tamoxifen, exemestaan ​​en testosteron. Gezamenlijk is het van cruciaal belang om UGT2B17 CNV's op het metabolisme van deze geneesmiddelen te beschouwen om consistente en optimale veiligheid, werkzaamheid en patiëntresultaten te garanderen.

Recente voorlopige gegevens hebben aangetoond dat curcumine, een van de belangrijkste curcuminoïden van het natuurproduct kurkuma, een krachtige remmer is van UGT2B17. Kurkuma wordt wereldwijd gebruikt en was in 2021 het op één na best verkopende kruidensupplement in de VS, met een totale omzet van bijna $ 100 miljoen. Aangezien zowel kurkuma/curcumine als diclofenac worden gebruikt voor artritis en andere ontstekingsaandoeningen, is de kans groot dat patiënten curcumine en diclofenac gelijktijdig consumeren, wat aanleiding geeft tot bezorgdheid over de variabele farmacokinetiek en het toxiciteitsrisico van diclofenac.

Het doel van deze pilotstudie is het verzamelen van voorlopige gegevens over de (1) bijdrage van UGT2B17 aan het metabolisme van diclofenac en (2) de impact van gelijktijdige toediening van curcumine op de farmacokinetiek van diclofenac. De resultaten zullen toekomstige studies informeren die gericht zijn op het evalueren van de effecten van UGT2B17 genetische polymorfismen en gelijktijdig geconsumeerde xenobiotica op de farmacokinetiek en het toxiciteitsrisico van diclofenac en andere UGT2B17-geneesmiddelsubstraten.