Studio pilota per valutare il contributo di UGT2B17 e polimorfismi genetici associati sulla farmacocinetica del diclofenac da solo e in caso di co-somministrazione con curcumina

Il diclofenac, un farmaco antinfiammatorio non steroideo ampiamente utilizzato, è stato collegato a gravi effetti avversi come ulcere gastrointestinali, sanguinamento e cardiotossicità. Sulla base dei rapporti sulla cardiotossicità, le agenzie regolatorie statunitensi ed europee hanno ritirato il diclofenac da banco (OTC), richiedendo che il farmaco sia soggetto a prescrizione medica. Tuttavia, il diclofenac rimane OTC in molti paesi, tra cui Australia, Cina e India, tra gli altri. Le vie metaboliche segnalate del diclofenac nel fegato sono mediate dal principale enzima metabolizzatore del farmaco, il citocromo P450 (CYP) 2C9, e dall'enzima coniugativo, UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 2B7. Tuttavia, recenti dati in vitro e in silico hanno indicato che il diclofenac viene metabolizzato quasi esclusivamente da un UGT meno studiato, UGT2B17, nell’intestino.

UGT2B17 è tra gli enzimi geneticamente più polimorfici, con variazioni del numero di copie (CNV) altamente prevalenti. Gli individui omozigoti per l'allele nullo, UGT2B17*2 (CNV=0), sono considerati metabolizzatori lenti (PM), mentre quelli omozigoti per l'allele di riferimento, UGT2B17*1/*1 (CNV=2), sono considerati metabolizzatori estesi (EM). ). La delezione di questo gene può portare a un'ampia variabilità interindividuale nella farmacocinetica - e nel rischio di tossicità - per i pazienti che assumono diclofenac e altri substrati dell'UGT2B17, inclusi vorinostat, MK7426, tamoxifene, exemestane e testosterone. Collettivamente, considerare le CNV UGT2B17 sul metabolismo di questi farmaci è fondamentale per garantire sicurezza, efficacia ed esiti per i pazienti coerenti e ottimali.

Recenti dati preliminari hanno mostrato che la curcumina, un principale curcuminoide del prodotto naturale curcuma, è un potente inibitore dell’UGT2B17. La curcuma è utilizzata in tutto il mondo ed è stato il 2° integratore a base di erbe più venduto negli Stati Uniti nel 2021, con quasi 100 milioni di dollari di vendite totali. Considerando che sia la curcuma/curcumina che il diclofenac sono utilizzati per l’artrite e altre condizioni infiammatorie, esiste un’alta probabilità che i pazienti consumino contemporaneamente curcumina e diclofenac, sollevando preoccupazioni per la farmacocinetica variabile del diclofenac e il rischio di tossicità.

Lo scopo di questo studio pilota è raccogliere dati preliminari sul (1) contributo di UGT2B17 al metabolismo del diclofenac e (2) impatto della co-somministrazione di curcumina sulla farmacocinetica del diclofenac. I risultati forniranno informazioni sugli studi futuri volti a valutare gli effetti dei polimorfismi genetici dell'UGT2B17 e degli xenobiotici co-consumati sulla farmacocinetica e sul rischio di tossicità del diclofenac e di altri substrati farmacologici dell'UGT2B17.