TRAITEMENT D'INDUCTION avec l'infliximab sous-cutané pour la maladie de Crohn (DIRECTCD)

Médicaments concomitants autorisés :

La prednisone orale (≤ 40 mg par jour) ou le budésonide (≤ 9 mg par jour) sont autorisés s'ils sont pris à une dose stable 2 semaines avant le dépistage. Après 2 semaines de traitement, les corticostéroïdes systémiques seront réduits à raison d'au moins 5 mg par semaine et le budésonide sera réduit à raison de 3 mg toutes les 2 semaines. En cas d'échec de la réduction progressive, la réintroduction de la dose efficace la plus faible de corticostéroïde est autorisée une seule fois à la discrétion du médecin traitant, après quoi une réduction progressive est requise à partir de 2 semaines plus tard.

Des doses stables de mésalazine (à une dose maximale de 4 g/jour) sont autorisées tout au long de l'étude.

Des doses stables d'antibiotiques sont autorisées jusqu'à la semaine 12. Les événements indésirables liés aux antibiotiques peuvent entraîner l'arrêt du traitement, auquel cas un changement est autorisé au cours de la semaine 12.

Les patients randomisés pour recevoir une thérapie combinée IFX recevront également de la 6-mercaptopurine à raison de 1 à 1,5 mg/kg. Si les participants utilisent déjà de l'azathioprine ou de la thioguanine, ils recevront une dose continue de 2 à 2,5 mg/kg ou 20 mg une fois par jour, respectivement (sauf si le statut de shunter ou des événements indésirables antérieurs suggèrent différemment). En cas d'événement indésirable antérieur ayant conduit à l'arrêt de la thiopurine, méthotrexate 15 mg/semaine sc. en association avec de l'acide folique oral, 5 mg/semaine seront prescrits.

Le traitement immunosuppresseur sera arrêté lors du dépistage (environ 2 semaines avant la randomisation) pour tous les patients et sera redémarré pour les patients du groupe de traitement combiné. Les patients randomisés pour recevoir une monothérapie IFX ne recevront pas d'immunosuppression concomitante.

Objectifs principaux:

Le but de cette étude est d'étudier l'efficacité de l'IFX sous-cutané dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère avec et sans immunosuppression concomitante, telle que mesurée par la proportion de patients en rémission clinique sans corticostéroïdes (telle que définie par un CDAI <150) et réponse endoscopique (telle que définie par une baisse du SES-CD d'au moins 50 %) à la semaine 26. L'enquêteur émet l'hypothèse que la monothérapie sous-cutanée par IFX n'est pas inférieure à l'IFX sous-cutané avec immunosuppression concomitante pour induire ce critère d'évaluation principal combiné de rémission sans corticostéroïdes (CSF), de rémission clinique et de réponse endoscopique à la semaine 26.

Objectifs secondaires : (non hiérarchiques)

• La proportion de patients en rémission endoscopique à la semaine 26 (définie comme l'absence d'ulcérations supérieures à 5 mm)
• Proportion de patients présentant une rémission endoscopique à la semaine 26 (telle que mesurée par SES-CD≤2)
• Proportion de patients présentant une réponse endoscopique à la semaine 26 (mesurée par une réduction d'au moins 50 % du SES-CD par rapport à la valeur initiale)
• Proportion de patients en rémission clinique sans corticostéroïdes à la semaine 26 (définie comme un CDAI < 150)
• La proportion de patients en rémission profonde sans corticostéroïdes (LCR) à la semaine 26, telle que définie par la rémission clinique sans corticostéroïdes (CDAI <150) ET endoscopique (définie comme l'absence d'ulcérations supérieures à 5 mm)
• Proportion de patients en rémission clinique aux semaines 2, 4, 8, 14 et 26 (définie comme un CDAI <150)
• Proportion de patients obtenant une réponse clinique aux semaines 2, 4, 8, 14 et 26 (définie comme un CDAI-70)
• Proportion de patients obtenant une réponse clinique à la semaine 26 (définie comme un CDAI-100)
• Proportion de patients en rémission symptomatique aux semaines 2, 4, 8, 14 et 26 (définis comme un résultat rapporté par le patient (PRO-2) (fréquence des selles et douleurs abdominales) <8)
• Proportion de patients obtenant une réponse symptomatique aux semaines 2, 4, 8, 14 et 26 (définie comme un PRO-2 -8)
• Délai jusqu'à la rémission symptomatique (défini comme un PRO-2 (fréquence des selles et douleurs abdominales) <8)
• Proportion de patients en rémission biochimique aux semaines 8, 14 et 26 : Protéine C-réactive (CRP ≤ 5,0 mg/L et calprotectine fécale < 250 mg/g)
• Délai jusqu'à la rémission biochimique (CRP ≤ 5,0 mg/L et calprotectine fécale < 250 mg/g)
• Proportion de patients obtenant une différence minimalement cliniquement importante en matière de qualité de vie aux semaines 2, 4, 8, 14 et 26 par rapport à la valeur initiale, telle qu'évaluée par le questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) et EuroQol - 5 dimensions - 5 niveaux (EQ-5D). -5L)
• Proportion de patients développant des anticorps anti-médicament (ADA) contre l'IFX aux semaines 2, 4, 8, 14 et 26, telle que mesurée par un test de tolérance médicamenteuse
• Niveaux minimum d'IFX aux semaines 2, 4, 8, 14 et 26
• Haplotypage de l'antigène leucocytaire humain (HLA) et corrélation avec le développement d'anticorps anti-médicament (ADA)
• Métabolites de la thiopurine au départ, aux semaines 14 et 26 (pour les patients randomisés pour le groupe de thérapie combinée, uniquement au départ pour ceux du groupe en monothérapie et ayant déjà utilisé un IS)
• Proportion de patients présentant des taux minimum d'IFX > 5 ug/ml à la semaine 26
• Proportion de patients obtenant une guérison histologique à la semaine 26
• Proportion de patients (parmi ceux présentant une maladie périanale active au départ) en rémission clinique et en réponse à leur maladie périanale, telle que définie par l'évaluation du drainage de la fistule à la semaine 26.
• Proportion de patients présentant des manifestations extra-intestinales à la semaine 26 par rapport à la valeur initiale
• Événements indésirables.

Population concernée :

158 patients atteints de la maladie de Crohn modérée à sévère, âgés de 18 à 80 ans, qui débutent un traitement par IFX.

Bras de traitement :

Groupe 1 : IFX sous-cutané en monothérapie 240 mg à la semaine 0 et à la semaine 2 puis 120 mg EOW.

Groupe 2 : IFX sous-cutané 240 mg à la semaine 0 et à la semaine 2 puis 120 mg EOW en association avec un immunosuppresseur.

Attribué au hasard à l'un ou l'autre de ces groupes dans un rapport de 1 : 1. La randomisation sera stratifiée en fonction de l'utilisation d'immunosuppresseurs lors du dépistage.

Durée du traitement : 26 semaines. Période d'évaluation : 26 semaines.