induktionsbehandling med subkutan infliximab för Crohns sjukdom (DIRECTCD)

Tillåtna samtidiga läkemedel:

Oralt prednison (≤40 mg per dag) eller budesonid (≤9 mg per dag) är tillåtet om de ges stabil dos 2 veckor före screening. Efter 2 veckors behandling kommer systemiska kortikosteroider att minskas med en hastighet av minst 5 mg per vecka och budesonid kommer att minska med en hastighet av 3 mg varannan vecka. Om nedtrappningen misslyckas, tillåts återinförande av den lägsta effektiva dosen av kortikosteroider en gång efter bedömning av den behandlande läkaren, varefter nedtrappning krävs med början 2 veckor senare.

Stabila doser av mesalazin (med en maximal dos på 4 g/dag) är tillåtna under hela studien.

Stabila doser av antibiotika är tillåtna fram till vecka 12. Biverkningar av antibiotika kan föranleda behandlingsavbrott, i så fall tillåts byte under vecka 12.

Patienter som randomiserats till IFX-kombinationsterapi kommer också att få 6-merkaptopurin 1-1,5 mg/kg. Om deltagarna redan använder azatioprin eller tioguanin kommer de att få fortsatt dosering 2-2,5 mg/kg respektive 20 mg en gång dagligen (såvida inte shunterstatus eller tidigare biverkningar tyder på annat). Vid tidigare biverkning som leder till utsättning av tiopurin metotrexat 15 mg/vecka sc. i kombination med oral folsyra 5mg/vecka kommer att ordineras.

Immunsuppressiv behandling avbryts vid screening (cirka 2 veckor före randomisering) för alla patienter och kommer att återupptas för patienter i kombinationsbehandlingsgruppen. Patienter som randomiserats till IFX-monoterapi kommer inte att få samtidig immunsuppression.

Primära mål:

Syftet med denna studie är att undersöka effekten av subkutan IFX vid behandling av måttlig till svår Crohns sjukdom med och utan samtidig immunsuppression, mätt som andelen patienter i kortikosteroidfri klinisk remission (enligt definitionen av en CDAI <150) och endoskopisk respons (enligt definitionen av ett SES-CD-fall på minst 50%) vid vecka 26. Utredaren antar att subkutan IFX-monoterapi inte är sämre än subkutan IFX med samtidig immunsuppression när det gäller att inducera denna kombinerade primära endpoint av kortikosteroidfri remission (CSF), klinisk remission och endoskopisk respons senast vecka 26.

Sekundära mål: (inte hierarkiskt)

• Andelen patienter i endoskopisk remission vid vecka 26 (definierad som frånvaro av sår som är större än 5 mm)
• Andel patienter med endoskopisk remission vid vecka 26 (uppmätt med SES-CD≤2)
• Andel patienter med endoskopiskt svar vid vecka 26 (mätt som minst 50 % minskning av SES-CD jämfört med baslinjen)
• Andel patienter i kortikosteroidfri klinisk remission vid vecka 26 (definierad som CDAI <150)
• Andelen patienter i kortikosteroidfri remission (CSF) djup remission vid vecka 26, enligt definition av kortikosteroidfri klinisk (CDAI <150) OCH endoskopisk remission (definierad som frånvaron av sårbildningar som är större än 5 mm)
• Andel patienter i klinisk remission vid vecka 2, 4, 8, 14 och 26 (definierad som CDAI <150)
• Andel patienter som uppnår kliniskt svar vid vecka 2, 4, 8, 14 och 26 (definierad som en CDAI-70)
• Andel patienter som uppnår kliniskt svar vid vecka 26 (definierad som CDAI-100)
• Andel patienter i symtomatisk remission vid vecka 2, 4, 8, 14 och 26 (definierat som ett patientrapporterat utfall (PRO-2) (avföringsfrekvens och buksmärta) <8)
• Andel patienter som uppnår symtomatisk respons vid vecka 2, 4, 8, 14 och 26 (definierad som en PRO-2-8)
• Tid till symptomatisk remission (definierad som en PRO-2 (avföringsfrekvens och buksmärta) <8)
• Andel patienter i biokemisk remission vid vecka 8, 14 och 26: C-reaktivt protein (CRP ≤ 5,0 mg/L och fekalt kalprotektin < 250 mg/g)
• Tid till biokemisk remission (CRP ≤ 5,0 mg/L och fekalt kalprotektin < 250 mg/g)
• Andel patienter som uppnår minimalt kliniskt betydelsefulla skillnader i livskvalitet vid vecka 2, 4, 8, 14 och vecka 26 jämfört med baslinjen enligt bedömningen av frågeformuläret för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ) och EuroQol - 5 dimension - 5 nivå (EQ-5D) -5L) frågeformulär
• Andel patienter som utvecklar anti-läkemedelsantikroppar (ADA) mot IFX vid vecka 2, 4, 8, 14 och 26 mätt med en drogtolerant analys
• IFX lägsta nivåer vid vecka 2, 4, 8, 14 och 26
• Haplotypning av humant leukocytantigen (HLA) och korrelation med utveckling av anti-läkemedelsantikroppar (ADA)
• Tiopurinmetaboliter vid baslinjen, vecka 14 och vecka 26 (för patienter randomiserade för kombinationsterapigruppen, endast vid baslinjen för de i monoterapigruppen och med tidigare IS-användning)
• Andel patienter som hade IFX-dalvärden på >5 ug/ml vid vecka 26
• Andel patienter som uppnår histologisk läkning vid vecka 26
• Andel patienter (av de med aktiv perianal sjukdom vid baslinjen) i klinisk remission och svar på deras perianala sjukdom, enligt definitionen av fisteldränagebedömningen vid vecka 26
• Andel patienter med extraintestinala manifestationer vid vecka 26 jämfört med baslinjen
• Biverkningar.

Ämnespopulation:

158 patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom mellan 18-80 år som börjar med IFX-behandling.

Behandlingsarmar:

Grupp 1: Subkutan IFX-monoterapi 240 mg vid vecka 0 och vecka 2 och sedan 120 mg EOW.

Grupp 2: Subkutan IFX 240mg vid vecka 0 och vecka 2 och därefter 120mg EOW i kombination med immunsuppressiv.

Tilldelas slumpmässigt till någon av dessa grupper i förhållandet 1:1. Randomisering kommer att stratifieras enligt immunsuppressiv användning vid screening.

Behandlingslängd: 26 veckor. Utvärderingstid: 26 veckor.