indukční léčba Crohnovou chorobou subkutánním infliximabem (DIRECTCD)

Povolené souběžné léky:

Perorální prednison (≤ 40 mg denně) nebo budesonid (≤ 9 mg denně) jsou povoleny, pokud jsou na stabilní dávce 2 týdny před screeningem. Po 2 týdnech léčby budou systémové kortikosteroidy snižovány rychlostí alespoň 5 mg za týden a budesonid bude snižován rychlostí 3 mg každé 2 týdny. Pokud se snižování dávky nezdaří, je podle uvážení ošetřujícího lékaře povoleno jednorázové znovuzavedení nejnižší účinné dávky kortikosteroidu, poté je nutné snižování dávky začít o 2 týdny později.

Během studie jsou povoleny stabilní dávky mesalazinu (v maximální dávce 4 g/den).

Stabilní dávky antibiotik jsou povoleny do 12. týdne. Nežádoucí účinky antibiotik mohou vést k přerušení léčby, v takovém případě je během 12. týdne povolena změna.

Pacienti randomizovaní do kombinované terapie IFX budou také dostávat 6-merkaptopurin 1-1,5 mg/kg. Pokud účastníci již používají azathioprin nebo thioguanin, budou dostávat pokračující dávkování 2-2,5 mg/kg nebo 20 mg jednou denně (pokud stav posunu nebo předchozí nežádoucí účinky nenaznačují jinak). V případě předchozí nežádoucí příhody vedoucí k vysazení thiopurinu metotrexát 15 mg/týden sc. v kombinaci s perorální kyselinou listovou bude předepsáno 5 mg/týden.

Imunosupresivní léčba bude ukončena při screeningu (přibližně 2 týdny před randomizací) u všech pacientů a bude znovu zahájena u pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou. Pacienti randomizovaní k monoterapii IFX nebudou dostávat souběžnou imunosupresi.

Primární cíle:

Cílem této studie je prozkoumat účinnost subkutánního IFX v léčbě středně těžké až těžké Crohnovy choroby s a bez současné imunosuprese, měřeno podílem pacientů v klinické remisi bez kortikosteroidů (jak je definováno pomocí CDAI<150) a endoskopickou odpověď (definovanou poklesem SES-CD alespoň o 50 %) ve 26. týdnu. Zkoušející předpokládá, že subkutánní IFX monoterapie není horší než subkutánní IFX se současnou imunosupresí při navození tohoto kombinovaného primárního cílového parametru remise bez kortikosteroidů (CSF), klinické remise a endoskopické odpovědi do 26. týdne.

Sekundární cíle: (ne hierarchické)

• Podíl pacientů v endoskopické remisi ve 26. týdnu (definovaný jako nepřítomnost ulcerací větších než 5 mm)
• Podíl pacientů s endoskopickou remisí ve 26. týdnu (měřeno pomocí SES-CD≤2)
• Podíl pacientů s endoskopickou odpovědí ve 26. týdnu (měřeno alespoň 50% snížením SES-CD ve srovnání s výchozí hodnotou)
• Podíl pacientů v klinické remisi bez kortikosteroidů v týdnu 26 (definováno jako CDAI < 150)
• Podíl pacientů v hluboké remisi bez kortikosteroidů (CSF) v týdnu 26, jak je definováno klinickou bez kortikosteroidů (CDAI<150) A endoskopickou remisí (definovanou jako nepřítomnost ulcerací větších než 5 mm)
• Podíl pacientů v klinické remisi ve 2., 4., 8., 14. a 26. týdnu (definováno jako CDAI<150)
• Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v týdnu 2, 4, 8, 14 a 26 (definováno jako CDAI-70)
• Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v týdnu 26 (definováno jako CDAI-100)
• Podíl pacientů v symptomatické remisi ve 2., 4., 8., 14. a 26. týdnu (definováno jako pacientem hlášený výsledek (PRO-2) (frekvence stolice a bolest břicha) <8)
• Podíl pacientů, kteří dosáhli symptomatické odpovědi v týdnu 2, 4, 8, 14 a 26 (definováno jako PRO-2 -8)
• Doba do symptomatické remise (definovaná jako PRO-2 (frekvence stolice a bolest břicha) <8)
• Podíl pacientů v biochemické remisi v 8., 14. a 26. týdnu: C-reaktivní protein (CRP ≤ 5,0 mg/l a fekální kalprotektin < 250 mg/g)
• Doba do biochemické remise (CRP ≤ 5,0 mg/l a fekální kalprotektin < 250 mg/g)
• Podíl pacientů dosahujících minimálně klinicky významného rozdílu v kvalitě života ve 2., 4., 8., 14. a 26. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou, jak bylo hodnoceno dotazníkem pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ) a EuroQol - 5 dimenze - 5 úroveň (EQ-5D -5L) dotazník
• Podíl pacientů, u kterých se vytvořily protilékové protilátky (ADA) proti IFX ve 2., 4., 8., 14. a 26. týdnu, měřeno testem snášenlivosti léku
• Minimální hladiny IFX v týdnu 2, 4, 8, 14 a 26
• Haplotypizace lidského leukocytárního antigenu (HLA) a korelace s vývojem protilátek (ADA)
• Metabolity thiopurinu na začátku, týden 14 a týden 26 (pro pacienty randomizované do skupiny s kombinovanou terapií, pouze na začátku pro pacienty ve skupině s monoterapií a s předchozím užíváním IS)
• Podíl pacientů s minimálními hladinami IFX > 5 ug/ml v týdnu 26
• Podíl pacientů, kteří dosáhli histologického zhojení ve 26. týdnu
• Podíl pacientů (pacientů s aktivním perianálním onemocněním na začátku) v klinické remisi a odpovědi na jejich perianální onemocnění, jak je definováno hodnocením drenáže píštěle v týdnu 26
• Podíl pacientů s extraintestinálními projevy ve 26. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou
• Nežádoucí události.

Populace předmětu:

158 pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou ve věku 18-80 let, kteří začínají s léčbou IFX.

Léčebná ramena:

Skupina 1: Subkutánní IFX monoterapie 240 mg v týdnu 0 a týdnu 2 a poté 120 mg EOW.

Skupina 2: Subkutánní IFX 240 mg v týdnu 0 a týdnu 2 a poté 120 mg EOW v kombinaci s imunosupresivy.

Náhodně přiřazeno do jedné z těchto skupin v poměru 1:1. Randomizace bude stratifikována podle imunosupresivního použití při screeningu.

Délka léčby: 26 týdnů. Doba hodnocení: 26 týdnů.