LECZENIE indukcyjne podskórnym infliksymabem w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna (DIRECTCD)

Dozwolone leki towarzyszące:

Dopuszczalne jest podawanie doustnego prednizonu (≤40 mg na dzień) lub budezonidu (≤9 mg na dzień), jeśli przyjmuje się je w stałej dawce 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Po 2 tygodniach leczenia dawka kortykosteroidów stosowanych ogólnie będzie zmniejszana w dawce co najmniej 5 mg na tydzień, a budezonidu w dawce 3 mg co 2 tygodnie. Jeśli stopniowe zmniejszanie dawki nie powiedzie się, dozwolone jest jednorazowe ponowne wprowadzenie najmniejszej skutecznej dawki kortykosteroidu, według uznania lekarza prowadzącego, po czym wymagane jest stopniowe zmniejszanie dawki, rozpoczynające się 2 tygodnie później.

Przez cały czas trwania badania dozwolone są stałe dawki mesalazyny (maksymalna dawka 4 g/dzień).

Stałe dawki antybiotyków są dozwolone do 12. tygodnia. Działania niepożądane antybiotyków mogą skłonić do przerwania leczenia. W takim przypadku dozwolona jest zmiana leczenia w 12. tygodniu.

Pacjenci przydzieleni losowo do terapii skojarzonej IFX będą również otrzymywać 6-merkaptopurynę w dawce 1–1,5 mg/kg. Jeśli uczestnicy stosują już azatioprynę lub tioguaninę, będą otrzymywać kontynuację dawki odpowiednio 2–2,5 mg/kg lub 20 mg raz na dobę (chyba że stan przełączenia lub wcześniejsze zdarzenia niepożądane wskazują inaczej). W przypadku wcześniejszego zdarzenia niepożądanego prowadzącego do odstawienia tiopuryny metotreksat 15 mg/tydzień sc. w połączeniu z doustnym kwasem foliowym w dawce 5 mg/tydzień.

Leczenie immunosupresyjne zostanie przerwane w momencie badania przesiewowego (około 2 tygodnie przed randomizacją) u wszystkich pacjentów i wznowione u pacjentów w grupie leczenia skojarzonego. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej monoterapię IFX nie będą jednocześnie leczeni immunosupresją.

Główne cele:

Celem tego badania jest zbadanie skuteczności podskórnego IFX w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej choroby Leśniowskiego-Crohna ze współistniejącą immunosupresją lub bez niej, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją kliniczną bez stosowania kortykosteroidów (zdefiniowaną przez CDAI <150). oraz odpowiedź endoskopową (definiowaną jako spadek SES-CD o co najmniej 50%) w 26. tygodniu. Badacz stawia hipotezę, że monoterapia podskórnym IFX nie jest gorsza od podskórnego IFX z jednoczesną immunosupresją w wywoływaniu tego połączonego głównego punktu końcowego, jakim jest remisja bez kortykosteroidów (CSF), remisja kliniczna i odpowiedź endoskopowa do 26 tygodnia.

Cele drugorzędne: (nie hierarchiczne)

• Odsetek pacjentów z remisją endoskopową w 26. tygodniu (definiowaną jako brak owrzodzeń większych niż 5 mm)
• Odsetek pacjentów z remisją endoskopową w 26. tygodniu (mierzoną metodą SES-CD ≤2)
• Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź endoskopowa w 26. tygodniu (mierzona na podstawie co najmniej 50% redukcji SES-CD w porównaniu z wartością wyjściową)
• Odsetek pacjentów z remisją kliniczną bez stosowania kortykosteroidów w 26. tygodniu (definiowaną jako CDAI <150)
• Odsetek pacjentów z głęboką remisją bez kortykosteroidów (CSF) w 26. tygodniu, definiowaną jako remisja kliniczna bez kortykosteroidów (CDAI<150) ORAZ remisja endoskopowa (definiowana jako brak owrzodzeń większych niż 5 mm)
• Odsetek pacjentów z remisją kliniczną w 2., 4., 8., 14. i 26. tygodniu (określany jako CDAI<150)
• Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź kliniczną w 2., 4., 8., 14. i 26. tygodniu (zdefiniowany jako CDAI-70)
• Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź kliniczną w 26. tygodniu (zdefiniowaną jako CDAI-100)
• Odsetek pacjentów z remisją objawową w 2., 4., 8., 14. i 26. tygodniu (zdefiniowany jako wynik zgłaszany przez pacjenta (PRO-2) (częstość stolca i ból brzucha) <8)
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź objawową w 2., 4., 8., 14. i 26. tygodniu (określany jako PRO-2 -8)
• Czas do remisji objawowej (określanej jako PRO-2 (częstotliwość stolca i ból brzucha) <8)
• Odsetek pacjentów z remisją biochemiczną w 8., 14. i 26. tygodniu: białko C-reaktywne (CRP ≤ 5,0 mg/l i kalprotektyna w kale < 250 mg/g)
• Czas do remisji biochemicznej (CRP ≤ 5,0 mg/L i kalprotektyna w kale < 250 mg/g)
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano minimalnie istotną klinicznie różnicę w jakości życia w 2., 4., 8., 14. i 26. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych, jak oceniono za pomocą kwestionariusza choroby zapalnej jelit (IBDQ) i EuroQol – 5 wymiar – 5 poziom (EQ-5D -5L) kwestionariusz
• Odsetek pacjentów, u których w 2., 4., 8., 14. i 26. tygodniu wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) przeciwko IFX, jak zmierzono za pomocą testu tolerancji leku
• Najniższe poziomy IFX w tygodniu 2, 4, 8, 14 i 26
• Haplotypowanie ludzkiego antygenu leukocytowego (HLA) i korelacja z rozwojem przeciwciał przeciwlekowych (ADA)
• Metabolity tiopuryny na początku badania, w 14. i 26. tygodniu (dla pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej terapię skojarzoną, tylko na początku badania dla pacjentów w grupie otrzymującej monoterapię i wcześniej stosujących IS)
• Odsetek pacjentów, u których w 26. tygodniu minimalny poziom IFX wynosił >5 µg/ml
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano wygojenie histologiczne w 26. tygodniu
• Odsetek pacjentów (wśród pacjentów z aktywną chorobą okołoodbytową na początku badania) w remisji klinicznej i odpowiedzi na chorobę okołoodbytową, jak określono na podstawie oceny drenażu przetoki w 26. tygodniu
• Odsetek pacjentów z objawami pozajelitowymi w 26. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową
• Zdarzenia niepożądane.

Populacja podmiotowa:

158 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 18 do 80 lat, którzy rozpoczynają leczenie IFX.

Ramiona lecznicze:

Grupa 1: Podskórna monoterapia IFX 240 mg w tygodniu 0 i tygodniu 2, a następnie 120 mg EOW.

Grupa 2: Podskórnie IFX 240 mg w tygodniu 0 i tygodniu 2, a następnie 120 mg EOW w skojarzeniu z lekiem immunosupresyjnym.

Losowo przydzielane do którejkolwiek z tych grup w stosunku 1:1. Randomizacja zostanie stratyfikowana w zależności od stosowania leków immunosupresyjnych podczas badań przesiewowych.

Czas trwania leczenia: 26 tygodni. Okres oceny: 26 tygodni.