Induktionsbehandlung mit subkutanem Infliximab bei Morbus Crohn (DIRECTCD)

Zulässige Begleitmedikamente:

Orales Prednison (≤40 mg pro Tag) oder Budesonid (≤9 mg pro Tag) sind zulässig, wenn 2 Wochen vor dem Screening eine stabile Dosis eingenommen wird. Nach 2-wöchiger Behandlung werden systemische Kortikosteroide in einer Dosis von mindestens 5 mg pro Woche und Budesonid in einer Dosis von 3 mg alle 2 Wochen ausgeschlichen. Wenn das Ausschleichen fehlschlägt, ist die Wiedereinführung der niedrigsten wirksamen Kortikosteroiddosis ein einziges Mal nach Ermessen des behandelnden Arztes zulässig. Danach ist ein Ausschleichen beginnend zwei Wochen später erforderlich.

Während der gesamten Studie sind stabile Dosen von Mesalazin (bei einer Höchstdosis von 4 g/Tag) zulässig.

Stabile Dosen von Antibiotika sind bis zur 12. Woche zulässig. Unerwünschte Ereignisse bei Antibiotika können zum Abbruch der Behandlung führen. In diesem Fall ist ein Wechsel in der 12. Woche zulässig.

Patienten, die randomisiert einer IFX-Kombinationstherapie zugewiesen werden, erhalten außerdem 1–1,5 mg/kg 6-Mercaptopurin. Wenn Teilnehmer bereits Azathioprin oder Thioguanin verwenden, erhalten sie eine fortgesetzte Dosierung von 2–2,5 mg/kg bzw. 20 mg einmal täglich (es sei denn, der Rangierstatus oder frühere unerwünschte Ereignisse deuten auf etwas anderes hin). Im Falle eines früheren unerwünschten Ereignisses, das zum Absetzen von Thiopurin führte, Methotrexat 15 mg/Woche sc. in Kombination mit oraler Folsäure werden 5 mg/Woche verschrieben.

Die immunsuppressive Behandlung wird bei allen Patienten beim Screening (ca. 2 Wochen vor der Randomisierung) abgebrochen und bei Patienten in der Kombinationsbehandlungsgruppe wieder aufgenommen. Patienten, die randomisiert einer IFX-Monotherapie zugewiesen werden, erhalten keine begleitende Immunsuppression.

Hauptziele:

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von subkutanem IFX bei der Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn mit und ohne begleitende Immunsuppression zu untersuchen, gemessen am Anteil der Patienten in kortikosteroidfreier klinischer Remission (definiert durch einen CDAI < 150). und endoskopisches Ansprechen (definiert durch einen SES-CD-Abfall von mindestens 50 %) in Woche 26. Der Prüfer geht davon aus, dass die subkutane IFX-Monotherapie der subkutanen IFX mit gleichzeitiger Immunsuppression bei der Induktion dieses kombinierten primären Endpunkts aus kortikosteroidfreier Remission (CSF), klinischer Remission und endoskopischem Ansprechen bis Woche 26 nicht unterlegen ist.

Sekundäre Ziele: (nicht hierarchisch)

• Der Anteil der Patienten in endoskopischer Remission in Woche 26 (definiert als das Fehlen von Ulzerationen größer als 5 mm)
• Anteil der Patienten mit endoskopischer Remission in Woche 26 (gemessen anhand von SES-CD≤2)
• Anteil der Patienten mit endoskopischem Ansprechen in Woche 26 (gemessen an einer mindestens 50-prozentigen Reduzierung des SES-CD im Vergleich zum Ausgangswert)
• Anteil der Patienten in kortikosteroidfreier klinischer Remission in Woche 26 (definiert als CDAI < 150)
• Der Anteil der Patienten in kortikosteroidfreier Remission (CSF) tiefer Remission in Woche 26, definiert durch kortikosteroidfreie klinische (CDAI < 150) UND endoskopische Remission (definiert als das Fehlen von Ulzerationen größer als 5 mm)
• Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 2, 4, 8, 14 und 26 (definiert als CDAI < 150)
• Anteil der Patienten, die in Woche 2, 4, 8, 14 und 26 ein klinisches Ansprechen erreichten (definiert als CDAI-70)
• Anteil der Patienten, die in Woche 26 ein klinisches Ansprechen erreichen (definiert als CDAI-100)
• Anteil der Patienten in symptomatischer Remission in Woche 2, 4, 8, 14 und 26 (definiert als vom Patienten berichtetes Ergebnis (PRO-2) (Stuhlhäufigkeit und Bauchschmerzen) <8)
• Anteil der Patienten, die in Woche 2, 4, 8, 14 und 26 ein symptomatisches Ansprechen erreichen (definiert als PRO-2-8)
• Zeit bis zur symptomatischen Remission (definiert als PRO-2 (Stuhlfrequenz und Bauchschmerzen) <8)
• Anteil der Patienten in biochemischer Remission in Woche 8, 14 und 26: C-reaktives Protein (CRP ≤ 5,0 mg/L und fäkales Calprotectin < 250 mg/g)
• Zeit bis zur biochemischen Remission (CRP ≤ 5,0 mg/L und fäkales Calprotectin < 250 mg/g)
• Anteil der Patienten, die in Woche 2, 4, 8, 14 und Woche 26 einen minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied in der Lebensqualität im Vergleich zum Ausgangswert erreichen, wie anhand des Fragebogens zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ) und EuroQol – 5 Dimension – 5 Level (EQ-5D) beurteilt -5L) Fragebogen
• Anteil der Patienten, die in Woche 2, 4, 8, 14 und 26 Anti-Arzneimittel-Antikörper (ADA) gegen IFX entwickeln, gemessen durch einen Arzneimitteltoleranztest
• IFX-Tiefststände in Woche 2, 4, 8, 14 und 26
• Haplotypisierung des humanen Leukozytenantigens (HLA) und Korrelation mit der Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA).
• Thiopurin-Metaboliten zu Studienbeginn, Woche 14 und Woche 26 (für Patienten, die randomisiert der Kombinationstherapiegruppe zugeteilt wurden, nur zu Studienbeginn für Patienten in der Monotherapiegruppe und mit vorheriger IS-Anwendung)
• Anteil der Patienten mit IFX-Talspiegeln von >5 ug/ml in Woche 26
• Anteil der Patienten, die in Woche 26 eine histologische Heilung erreichen
• Anteil der Patienten (von denen mit aktiver Perianalerkrankung zu Studienbeginn) in klinischer Remission und Reaktion ihrer Perianalerkrankung, wie durch die Bewertung der Fisteldrainage in Woche 26 definiert
• Anteil der Patienten mit extraintestinalen Manifestationen in Woche 26 im Vergleich zum Ausgangswert
• Nebenwirkungen.

Probandenpopulation:

158 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn im Alter zwischen 18 und 80 Jahren, die mit der IFX-Behandlung beginnen.

Behandlungsarme:

Gruppe 1: Subkutane IFX-Monotherapie 240 mg in Woche 0 und Woche 2 und dann 120 mg EOW.

Gruppe 2: Subkutanes IFX 240 mg in Woche 0 und Woche 2 und dann 120 mg EOW in Kombination mit einem Immunsuppressivum.

Zufällig einer dieser Gruppen im Verhältnis 1:1 zugeordnet. Die Randomisierung wird nach dem Einsatz von Immunsuppressiva beim Screening stratifiziert.

Behandlungsdauer: 26 Wochen. Evaluierungszeitraum: 26 Wochen.