induksjonsbehandling med subkutan infliksimab for Crohns sykdom (DIRECTCD)

Tillatte samtidige medisiner:

Oralt prednison (≤40 mg per dag) eller budesonid (≤9 mg per dag) er tillatt dersom det er på stabil dose 2 uker før screening. Etter 2 uker i behandling vil systemiske kortikosteroider trappes ned med en hastighet på minst 5 mg per uke og budesonid vil trappes ned med en hastighet på 3 mg annenhver uke. Hvis nedtrapping mislykkes, tillates gjeninnføring av laveste effektive dose av kortikosteroid én gang etter vurdering av behandlende lege, hvoretter nedtrapping er nødvendig med start 2 uker senere.

Stabile doser av mesalazin (med en maksimal dose på 4g/dag) er tillatt gjennom hele studien.

Stabile doser antibiotika er tillatt frem til uke 12. Bivirkninger av antibiotika kan føre til seponering av behandlingen, i så fall tillates bytte i løpet av uke 12.

Pasienter randomisert til IFX kombinasjonsbehandling vil også få 6-merkaptopurin 1-1,5 mg/kg. Hvis deltakerne allerede bruker azatioprin eller tioguanin, vil de motta fortsatt dosering på henholdsvis 2-2,5 mg/kg eller 20 mg én gang daglig (med mindre shunterstatus eller tidligere uønskede hendelser tyder på noe annet). Ved tidligere bivirkning som førte til seponering av tiopurin metotreksat 15 mg/uke sc. i kombinasjon med oral folsyre vil 5mg/uke bli foreskrevet.

Immunsuppressiv behandling vil bli stanset ved screening (ca. 2 uker før randomisering) for alle pasienter og vil bli gjenopptatt for pasienter i kombinasjonsbehandlingsgruppen. Pasienter randomisert til IFX monoterapi vil ikke motta samtidig immunsuppresjon.

Primære mål:

Målet med denne studien er å undersøke effekten av subkutan IFX i behandlingen av moderat til alvorlig Crohns sykdom med og uten samtidig immunsuppresjon, målt ved andelen pasienter i kortikosteroidfri klinisk remisjon (som definert av en CDAI <150) og endoskopisk respons (som definert ved et SES-CD-fall på minst 50%) ved uke 26. Etterforskeren antar at subkutan IFX-monoterapi ikke er dårligere enn subkutan IFX med samtidig immunsuppresjon ved å indusere dette kombinerte primære endepunktet kortikosteroidfri remisjon (CSF), klinisk remisjon og endoskopisk respons innen uke 26.

Sekundære mål: (ikke hierarkisk)

• Andelen pasienter i endoskopisk remisjon ved uke 26 (definert som fravær av sårdannelser større enn 5 mm)
• Andel pasienter med endoskopisk remisjon ved uke 26 (målt ved SES-CD≤2)
• Andel pasienter med endoskopisk respons ved uke 26 (målt ved minst 50 % reduksjon i SES-CD sammenlignet med baseline)
• Andel pasienter i kortikosteroidfri klinisk remisjon ved uke 26 (definert som CDAI <150)
• Andelen pasienter i kortikosteroidfri remisjon (CSF) dyp remisjon ved uke 26, som definert av kortikosteroidfri klinisk (CDAI <150) OG endoskopisk remisjon (definert som fravær av sårdannelser større enn 5 mm)
• Andel pasienter i klinisk remisjon ved uke 2, 4, 8, 14 og 26 (definert som CDAI <150)
• Andel pasienter som oppnår klinisk respons ved uke 2, 4, 8, 14 og 26 (definert som CDAI-70)
• Andel pasienter som oppnår klinisk respons ved uke 26 (definert som CDAI-100)
• Andel pasienter i symptomatisk remisjon ved uke 2, 4, 8, 14 og 26 (definert som pasientrapportert resultat (PRO-2) (avføringsfrekvens og magesmerter) <8)
• Andel pasienter som oppnår symptomatisk respons ved uke 2, 4, 8, 14 og 26 (definert som PRO-2-8)
• Tid til symptomatisk remisjon (definert som en PRO-2 (avføringsfrekvens og magesmerter) <8)
• Andel pasienter i biokjemisk remisjon ved uke 8, 14 og 26: C-reaktivt protein (CRP ≤ 5,0 mg/L og fekalt kalprotektin < 250 mg/g)
• Tid til biokjemisk remisjon (CRP ≤ 5,0 mg/L og fekalt kalprotektin < 250 mg/g)
• Andel pasienter som oppnår minimalt klinisk viktig forskjell i livskvalitet ved uke 2, 4, 8, 14 og uke 26 sammenlignet med baseline som vurdert av spørreskjemaet for inflammatorisk tarmsykdom (IBDQ) og EuroQol - 5 dimensjon - 5 nivå (EQ-5D) -5L) spørreskjema
• Andel pasienter som utvikler anti-medikamentantistoffer (ADA) mot IFX ved uke 2, 4, 8, 14 og 26 målt ved en medikamenttolerant analyse
• IFX-bunnnivåer ved uke 2, 4, 8, 14 og 26
• Human Leukocyte Antigen (HLA) haplotyping og korrelasjon med anti-drug antistoffer (ADA) utvikling
• Tiopurinmetabolitter ved baseline, uke 14 og uke 26 (for pasienter randomisert for kombinasjonsterapigruppen, kun ved baseline for de i monoterapigruppen og med tidligere IS-bruk)
• Andel pasienter med IFX-bunnnivåer på >5 ug/ml ved uke 26
• Andel pasienter som oppnår histologisk helbredelse ved uke 26
• Andel pasienter (av de med aktiv perianal sykdom ved baseline) i klinisk remisjon og respons på deres perianale sykdom, som definert av fisteldreneringsvurderingen ved uke 26
• Andel pasienter med ekstraintestinale manifestasjoner ved uke 26 sammenlignet med baseline
• Uønskede hendelser.

Emnepopulasjon:

158 pasienter med moderat til alvorlig Crohns sykdom mellom 18-80 år som starter med IFX-behandling.

Behandlingsarmer:

Gruppe 1: Subkutan IFX monoterapi 240 mg ved uke 0 og uke 2 og deretter 120 mg EOW.

Gruppe 2: Subkutan IFX 240mg ved uke 0 og uke 2 og deretter 120mg EOW i kombinasjon med immunsuppressiv.

Tilfeldig tilordnet en av disse gruppene i forholdet 1:1. Randomisering vil bli stratifisert i henhold til immunsuppressiv bruk ved screening.

Behandlingsvarighet: 26 uker. Evalueringsperiode: 26 uker.