TRATTAMENTO DI INDUZIONE CON INFLXIMAB SOTTOCUTANEO PER LA MALATTIA DI CROHN (DIRECTCD)

Farmaci concomitanti consentiti:

Il prednisone orale (≤40 mg al giorno) o il budesonide (≤9 mg al giorno) sono consentiti se in dose stabile 2 settimane prima dello screening. Dopo 2 settimane di trattamento, i corticosteroidi sistemici verranno ridotti a una velocità di almeno 5 mg a settimana e la budesonide verrà ridotta a una velocità di 3 mg ogni 2 settimane. Se la riduzione graduale fallisce, è consentita la reintroduzione della dose minima efficace di corticosteroide una sola volta a discrezione del medico curante, dopodiché è necessaria la riduzione graduale a partire da 2 settimane dopo.

Durante lo studio sono consentite dosi stabili di mesalazina (ad una dose massima di 4 g/giorno).

Sono consentite dosi stabili di antibiotici fino alla settimana 12. Gli eventi avversi agli antibiotici possono portare all’interruzione del trattamento, in tal caso è consentito un cambio durante la settimana 12.

I pazienti randomizzati alla terapia di combinazione IFX riceveranno anche 6-mercaptopurina 1-1,5 mg/kg. Se i partecipanti stanno già utilizzando azatioprina o tioguanina, riceveranno rispettivamente una dose continuata di 2-2,5 mg/kg o 20 mg una volta al giorno (a meno che lo stato di shunter o precedenti eventi avversi non suggeriscano diversamente). In caso di precedente evento avverso che ha portato alla sospensione della tiopurina, metotrexato 15 mg/settimana sc. verranno prescritti in combinazione con acido folico orale 5 mg/settimana.

Il trattamento immunosoppressivo verrà interrotto allo screening (circa 2 settimane prima della randomizzazione) per tutti i pazienti e verrà ripreso per i pazienti nel gruppo di trattamento di combinazione. I pazienti randomizzati alla monoterapia con IFX non riceveranno una concomitante immunosoppressione.

Obiettivi primari:

Lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia dell'IFX sottocutaneo nel trattamento della malattia di Crohn da moderata a grave con e senza concomitante immunosoppressione, misurata dalla percentuale di pazienti in remissione clinica senza corticosteroidi (come definito da un CDAI <150) e risposta endoscopica (definita da un calo SES-CD di almeno il 50%) alla settimana 26. Lo sperimentatore ipotizza che la monoterapia con IFX sottocutaneo non sia inferiore all'IFX sottocutaneo con concomitante immunosoppressione nell'indurre questo endpoint primario combinato di remissione libera da corticosteroidi (CSF), remissione clinica e risposta endoscopica entro la settimana 26.

Obiettivi Secondari: (non gerarchici)

• La percentuale di pazienti in remissione endoscopica alla settimana 26 (definita come assenza di ulcerazioni superiori a 5 mm)
• Proporzione di pazienti con remissione endoscopica alla settimana 26 (misurata da SES-CD≤2)
• Proporzione di pazienti con risposta endoscopica alla settimana 26 (misurata come riduzione di almeno il 50% del SES-CD rispetto al basale)
• Proporzione di pazienti in remissione clinica senza corticosteroidi alla settimana 26 (definita come CDAI <150)
• La percentuale di pazienti in remissione profonda senza corticosteroidi (CSF) alla settimana 26, come definita dalla remissione clinica senza corticosteroidi (CDAI <150) E dalla remissione endoscopica (definita come assenza di ulcerazioni più grandi di 5 mm)
• Proporzione di pazienti in remissione clinica alla settimana 2, 4, 8, 14 e 26 (definita come CDAI <150)
• Proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 2, 4, 8, 14 e 26 (definita come CDAI-70)
• Proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 26 (definita come CDAI-100)
• Proporzione di pazienti in remissione sintomatica alla settimana 2, 4, 8, 14 e 26 (definita come risultato riportato dal paziente (PRO-2) (frequenza delle feci e dolore addominale) <8)
• Proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta sintomatica alle settimane 2, 4, 8, 14 e 26 (definita come PRO-2 -8)
• Tempo alla remissione sintomatica (definito come PRO-2 (frequenza delle feci e dolore addominale) <8)
• Proporzione di pazienti in remissione biochimica alla settimana 8, 14 e 26: proteina C-reattiva (CRP ≤ 5,0 mg/l e calprotectina fecale < 250 mg/g)
• Tempo alla remissione biochimica (CRP ≤ 5,0 mg/l e calprotectina fecale < 250 mg/g)
• Proporzione di pazienti che hanno raggiunto una differenza minima clinicamente importante nella qualità della vita alla settimana 2, 4, 8, 14 e alla settimana 26 rispetto al basale, come valutato mediante il questionario sulla malattia infiammatoria intestinale (IBDQ) e EuroQol - 5 dimensione - 5 livello (EQ-5D -5L) questionario
• Proporzione di pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) contro IFX alle settimane 2, 4, 8, 14 e 26, misurati mediante un test di tolleranza al farmaco
• Livelli minimi dell'IFX alle settimane 2, 4, 8, 14 e 26
• Aplotipizzazione dell'antigene leucocitario umano (HLA) e correlazione con lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA).
• Metaboliti della tiopurina al basale, settimana 14 e settimana 26 (per i pazienti randomizzati per il gruppo con terapia di combinazione, solo al basale per quelli nel gruppo in monoterapia e con precedente utilizzo di IS)
• Proporzione di pazienti con livelli minimi di IFX >5 ug/ml alla settimana 26
• Proporzione di pazienti che hanno ottenuto la guarigione istologica alla settimana 26
• Proporzione di pazienti (di quelli con malattia perianale attiva al basale) in remissione clinica e risposta alla malattia perianale, come definito dalla valutazione del drenaggio della fistola alla settimana 26
• Proporzione di pazienti con manifestazioni extraintestinali alla settimana 26 rispetto al basale
• Eventi avversi.

Popolazione soggetto:

158 pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave di età compresa tra 18 e 80 anni che stanno iniziando il trattamento con IFX.

Bracci di trattamento:

Gruppo 1: monoterapia sottocutanea con IFX 240 mg alla settimana 0 e alla settimana 2 e poi 120 mg EOW.

Gruppo 2: IFX sottocutaneo 240 mg alla settimana 0 e alla settimana 2 e poi 120 mg EOW in combinazione con immunosoppressori.

Assegnati casualmente a uno di questi gruppi in un rapporto 1:1. La randomizzazione sarà stratificata in base all'uso di immunosoppressori allo screening.

Durata del trattamento: 26 settimane. Periodo di valutazione: 26 settimane.