Étude de phase I/Ib sur la NK exprimant un récepteur de lymphocytes T (TCR) à affinité améliorée contre le NY-ESO-1

Critère d'intégration:

1. Patients présentant toutes les histologies de cancer, avec un HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 ou HLA-A*02:06 positif et une expression positive de NY-ESO-1 (>/= 50 % de cellules tumorales 2+ ou 3+ par IHC) dans l'échantillon de tumeur de pré-inscription, pour la cohorte à dose croissante. L'expression NY-ESO doit être confirmée au MDACC avant l'entrée à l'étude.
2. Patients présentant un sarcome synovial confirmé histologiquement (cohorte 1) ou un liposarcome myxoïde/à cellules rondes (cohorte 2), avec un HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 ou HLA-A*02:06 positif et un positif expression de NY-ESO-1 (>/= 50 % de cellules tumorales 2+ ou 3+ par IHC) dans l'échantillon de tumeur de pré-inscription, pour les cohortes d'expansion. Les échantillons d’archives seront autorisés à des fins de sélection. L'expression NY-ESO doit être confirmée au MDACC avant l'entrée à l'étude.
3. Les patients doivent répondre aux critères d'éligibilité spécifiques à la maladie (voir ci-dessous).
4. Les patients doivent avoir rechuté ou devenir réfractaire au traitement standard et doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique comprenant soit de la doxorubicine et/ou de l'ifosfamide (sarcome synovial et MRCLS) ou de la trabectédine (MRCLS).
5. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon le RECIST v1.1 lors de l'inscription.
6. Les patients doivent être à au moins 2 semaines de la dernière chimiothérapie cytotoxique au moment de la première administration d'une chimiothérapie lymphodéplétive. Les patients peuvent continuer les inhibiteurs de la tyrosine kinase ou d'autres thérapies ciblées jusqu'à au moins 3 jours avant l'administration d'une chimiothérapie lymphodéplétive.
7. Les patients doivent être à au moins 3 mois de toute thérapie cellulaire pour une tumeur maligne.
8. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (Annexe A).

9. Fonction adéquate des organes au moment du dépistage, telle que définie par les éléments suivants :

   1. Rénal : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou débit de filtration glomérulaire estimé (équation de collaboration pour l'épidémiologie de la maladie rénale chronique) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
   2. Hépatique : alanine transaminase (ALT)/aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN si métastases hépatiques documentées, bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL ou ≤ 3,0 mg/dL pour les patients atteints de la maladie de Gilbert. Syndrome. Aucun antécédent de cirrhose du foie et aucune ascite.
   3. Cardiaque : fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, pas d'épanchement péricardique cliniquement significatif tel que déterminé par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multigated (MUGA), et pas de maladie cardiaque symptomatique ou d'antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c'est-à-dire tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire), bloc auriculo-ventriculaire de haut grade ou autres arythmies cardiaques nécessitant des médicaments anti-arythmiques (sauf pour la fibrillation auriculaire bien contrôlée par des médicaments anti-arythmiques)
   4. Pulmonaire : absence d'épanchement pleural cliniquement significatif (selon le jugement de l'investigateur principal [IP]) et saturation en oxygène de base ≥ 92 % à l'air ambiant,
   5. Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3, nombre de plaquettes ≥ 75 000/mm3 et hémoglobine ≥ 8 g/dL
   6. Coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 LSN et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 LSN. Les patients prenant des doses thérapeutiques de médicaments anticoagulants doivent avoir un INR et/ou un TCA ≤ la limite supérieure de la plage thérapeutique pour l'utilisation prévue.
10. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
11. Âgé de 16 à 80 ans.
12. Poids ≥40 kg.

13. Tous les patients, hommes et femmes, capables d'avoir des enfants doivent pratiquer une méthode contraceptive efficace pendant le traitement à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement à l'étude. Les formes acceptables de contraception pour les patientes comprennent : la contraception hormonale, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec spermicide, le préservatif avec spermicide ou l'abstinence. Les patientes qui tombent enceintes ou soupçonnent une grossesse doivent en informer immédiatement leur médecin. Les patientes qui tombent enceintes seront retirées de l'étude. Les hommes capables d'avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement à l'étude.

    Les formes acceptables de contrôle des naissances pour les patients de sexe masculin comprennent : le préservatif avec spermicide ou l'abstinence. Si le patient de sexe masculin est le père d'un enfant ou soupçonne qu'il a engendré un enfant pendant l'étude, il doit en informer immédiatement son médecin.

14. Test de grossesse à la gonadotrophine chorionique chorionique humaine bêta sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer (définies comme non ménopausées depuis 24 mois ou sans stérilisation chirurgicale antérieure ou femmes allaitantes) lors du dépistage.
15. Consentement signé au suivi à long terme du protocole PA17-0483.
16. Critères d'inclusion spécifiques à la maladie
17. Tumeurs solides avancées a. Les patients atteints de tumeurs solides localement avancées et/ou métastatiques peuvent être inscrits dans la phase d'augmentation de dose. Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement standard.

18 Sarcome synovial (SS)

un. Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de sarcome synovial avec une confirmation par la présence d'une translocation entre SYT sur le chromosome X et SSX1, SSX2 ou SSX4 sur le chromosome 18 (peut être présenté dans le rapport pathologique comme t (X ; 18) ).

19. Liposarcome myxoïde/à cellules rondes (MRCLS)

un. Les patients doivent avoir un liposarcome myxoïde/à cellules rondes confirmé histologiquement avec une confirmation par la présence de la translocation chromosomique réciproque t(12;16)(q13;p11) ou t(12;22) (q13;q12).

Critère d'exclusion:

1. Présence d'une toxicité cliniquement significative ≥ Grade 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, tel que déterminé par l'IP.
2. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre nécessitant des antimicrobiens IV pour la gestion ou ne répondant pas à un traitement approprié. Remarque : les patients présentant une infection simple des voies urinaires et une pharyngite bactérienne non compliquée sont autorisés s'ils répondent à un traitement actif.
3. Hépatite B ou C active connue.
4. Virus connu de l’immunodéficience humaine avec une charge virale détectable.
5. Présence de trouble(s) neurologique(s) actif(s).
6. Maladie auto-immune active dans les 12 mois suivant l'inscription (à l'exclusion du psoriasis de bas grade ou d'une maladie thyroïdienne auto-immune bien contrôlée).
7. Amylose ou syndrome POEMS.

8. Atteinte symptomatique ou incontrôlée du système nerveux central ou signes de compression du cordon.

   Dans le cas où une radiothérapie est indiquée, le sevrage doit durer au moins 14 jours.

   Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale), qu'ils ne présentent aucun signe d'apparition ou d'hypertrophie cérébrale. métastases et n'utilisez pas de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.

9. Les patients ne doivent avoir aucune autre tumeur maligne au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ de n'importe quel site, d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité (sans récidive après résection ou après radiothérapie) ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou d'un cancer actif non- deuxième tumeur maligne potentiellement mortelle qui, de l'avis de l'investigateur, n'interférerait pas avec la capacité du patient à participer et/ou à terminer cet essai. Les exemples incluent, sans s'y limiter : le cancer urothélial de grade Ta ou T1 et l'adénocarcinome de la prostate traité par surveillance active.

10. Présence de toute autre condition médicale grave pouvant mettre en danger le patient à la discrétion de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
    • Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ≤ 26 semaines avant la perfusion de cellules NK NY-ESO-1 TCR/IL-15
    • Angor instable ≤ 13 semaines précédant la perfusion de cellules NK NY-ESO-1 TCR/IL-15, sauf si la maladie sous-jacente a été corrigée par une intervention procédurale (par exemple, stent, pontage)
    • Sténose aortique sévère.
    • Arythmie incontrôlée, prise en compte selon l'évaluation de l'IP.
    • Syndrome congénital du QT long.
    • Documentation, lors du processus de dépistage, d'un QTc > 470 millisecondes selon les critères de Fredericia (QTcF) basés sur la moyenne de 3 électrocardiogrammes (ECG) pris à environ 1 minute d'intervalle et tous à moins de 10 minutes les uns des autres. Le patient doit être allongé pendant 5 minutes avant l'ECG. Des lectures locales peuvent être utilisées pour ce critère d'exclusion.
11. Chirurgie majeure <4 semaines avant la première dose de chimiothérapie lymphodéplétive.
12. Utilisation concomitante d'autres agents expérimentaux.
13. Utilisation concomitante d'autres agents anticancéreux.
14. A déjà reçu un traitement anti-NY-ESO-1.
15. Patients recevant une corticothérapie systémique au moment de l'inscription, à l'exception des corticostéroïdes topiques, oculaires, intranasaux et inhalés, ou des corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente ≤ 10 mg de prednisone par jour (des doses physiologiques de substitution sont autorisées).
16. Reçu de la globuline antithymocytaire dans les 14 jours ou du Campath dans les 28 jours suivant l'inscription.
17. Patients recevant un traitement immunosuppresseur.
18. Patients ayant reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant l'inscription.
19. Enceinte ou allaitante.