Fase I/Ib-studie van NK die een affiniteitsversterkte T-celreceptor (TCR) tot expressie brengt tegen de NY-ESO-1

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met alle vormen van kankerhistologie, met een HLA-A*02:01-, HLA-A*02:05- of HLA-A*02:06-positief en een positieve expressie van NY-ESO-1 (>/= 50% tumorcellen 2+ of 3+ door IHC) in het pre-inschrijvingstumormonster, voor het dosisescalatiecohort. NY-ESO-expressie moet vóór deelname aan het onderzoek worden bevestigd bij MDACC.
2. Patiënten met een histologisch bevestigd synoviaal sarcoom (cohort 1) of myxoïd/rondcellig liposarcoom (cohort 2), met een HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 of HLA-A*02:06 positieve en een positieve expressie van NY-ESO-1 (>/= 50% tumorcellen 2+ of 3+ volgens IHC) in het tumormonster vóór inschrijving, voor de expansiecohorten. Archiefmonsters zijn toegestaan ​​voor screening. NY-ESO-expressie moet vóór deelname aan het onderzoek worden bevestigd bij MDACC.
3. Patiënten moeten voldoen aan ziektespecifieke geschiktheidscriteria (zie hieronder).
4. Patiënten moeten een recidief hebben of ongevoelig zijn geworden voor de standaardbehandeling en moeten ten minste één eerdere lijn systemische therapie hebben gekregen, waaronder doxorubicine en/of ifosfamide (synoviaal sarcoom en MRCLS) of trabectedine (MRCLS).
5. Patiënten moeten bij inschrijving een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
6. Patiënten moeten ten minste 2 weken verwijderd zijn van de laatste cytotoxische chemotherapie op het moment van de eerste toediening van lymfodendepleterende chemotherapie. Patiënten kunnen doorgaan met tyrosinekinaseremmers of andere gerichte therapieën tot ten minste 3 dagen voorafgaand aan de toediening van lymfodepleterende chemotherapie.
7. Patiënten moeten ten minste 3 maanden verwijderd zijn van celtherapie voor maligniteit.
8. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (bijlage A).

9. Adequate orgaanfunctie bij screening, zoals gedefinieerd door het volgende:

   1. Nier: Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Lever: alaninetransaminase (ALAT)/aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 x ULN indien gedocumenteerde levermetastasen, totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl of ≤ 3,0 mg/dl voor patiënten met de ziekte van Gilbert Syndroom. Geen geschiedenis van levercirrose en geen ascites.
   3. Cardiaal: Cardiale ejectiefractie ≥ 50%, geen klinisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition (MUGA) scan, en geen symptomatische hartziekte of voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (dwz ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie), hooggradig atrioventriculair blok of andere hartritmestoornissen waarvoor anti-aritmische medicijnen nodig zijn (behalve atriumfibrilleren dat goed onder controle is met anti-aritmische medicijnen)
   4. Pulmonaal: Geen klinisch significante pleurale effusie (volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker [PI]) en zuurstofsaturatie bij aanvang ≥ 92% bij kamerlucht,
   5. Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3, aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 en hemoglobine ≥ 8 g/dl
   6. Stolling: International normalised ratio (INR) ≤ 1,5 ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Patiënten die therapeutische doses antistollingsmedicatie gebruiken, moeten een INR en/of aPTT hebben ≤ de bovengrens van het therapeutische bereik voor het beoogde gebruik.
10. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
11. Leeftijd 16-80 jaar.
12. Gewicht ≥40 kg.

13. Alle mannelijke en vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens de studietherapie en tot 3 maanden na voltooiing van de studietherapie. Aanvaardbare vormen van anticonceptie voor vrouwelijke patiënten zijn onder meer: ​​hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding. Vrouwelijke patiënten die zwanger worden of een zwangerschap vermoeden, moeten hun arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Vrouwelijke patiënten die zwanger worden, worden van de studie gehaald. Mannen die kinderen kunnen krijgen, moeten tijdens de studietherapie effectieve anticonceptie gebruiken.

    Aanvaardbare vormen van anticonceptie voor mannelijke patiënten zijn onder meer: ​​condoom met zaaddodend middel of onthouding. Als de mannelijke patiënt een kind verwekt of vermoedt dat hij tijdens het onderzoek een kind heeft verwekt, moet hij dit onmiddellijk aan zijn arts melden.

14. Negatieve serum- of urine-bèta-zwangerschapstest met humaan choriongonadotrofine voor vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als niet postmenopauzaal gedurende 24 maanden of geen eerdere chirurgische sterilisatie of vrouwen die borstvoeding geven) bij screening.
15. Ondertekende toestemming voor langdurige follow-up volgens protocol PA17-0483.
16. Ziektespecifieke inclusiecriteria
17. Gevorderde solide tumoren a. Patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren kunnen worden opgenomen in de dosisescalatiefase. Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn standaardtherapie hebben gekregen.

18 Synoviaal sarcoom (SS)

A. Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van synoviaal sarcoom hebben met een bevestiging door de aanwezigheid van een translocatie tussen SYT op het X-chromosoom en SSX1, SSX2 of SSX4 op chromosoom 18 (kan in het pathologierapport worden weergegeven als t (X; 18) ).

19. Myxoïd/rondcellig liposarcoom (MRCLS)

A. Patiënten moeten een histologisch bevestigd myxoïd/rondcellig liposarcoom hebben met een bevestiging door de aanwezigheid van de reciproque chromosomale translocatie t(12;16)(q13;p11) of t(12; 22) (q13;q12).

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van klinisch significante toxiciteit ≥ graad 2 als gevolg van een eerdere behandeling tegen kanker, zoals bepaald door de PI.
2. Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie waarvoor intraveneuze antimicrobiële middelen nodig zijn voor de behandeling of die niet reageren op de juiste therapie. Opmerking: Patiënten met een eenvoudige urineweginfectie en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling.
3. Bekend Actieve hepatitis B of C.
4. Bekend humaan immunodeficiëntievirus met detecteerbare virale lading.
5. Aanwezigheid van actieve neurologische aandoening(en).
6. Actieve auto-immuunziekte binnen 12 maanden na inschrijving (met uitzondering van laaggradige psoriasis of goed gecontroleerde auto-immuunziekte van de schildklier).
7. Amyloïdose of POEMS-syndroom.

8. Symptomatische of ongecontroleerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of tekenen van compressie van het koord.

   Indien bestralingstherapie geïndiceerd is, moet de wash-out minimaal 14 dagen duren.

   Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen corticosteroïden gebruikt.

9. Patiënten mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, met uitzondering van in situ carcinoom op welke plek dan ook, adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of post radiotherapie), baarmoederhalskanker of basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of actieve niet-recidiefkanker. levensbedreigende tweede maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk geen invloed zou hebben op het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan dit onderzoek en/of deze te voltooien. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: urotheelkanker graad Ta of T1 en adenocarcinoom van de prostaat behandeld door actieve surveillance.

10. Aanwezigheid van een andere ernstige medische aandoening die de patiënt in gevaar kan brengen, naar goeddunken van de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot:

    • New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen
    • Myocardinfarct of beroerte ≤ 26 weken vóór de infusie van NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-cellen
    • Instabiele angina pectoris binnen ≤ 13 weken voorafgaand aan de infusie van NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-cellen, tenzij de onderliggende ziekte is gecorrigeerd door procedurele interventie (bijv. stent, bypass)
    • Ernstige aortastenose.
    • Ongecontroleerde aritmie, overwogen per PI-evaluatie.
    • Congenitaal lang QT-syndroom.
    • Documentatie, tijdens het screeningproces, van een QTc > 470 milliseconden volgens de Fredericia-criteria (QTcF), gebaseerd op het gemiddelde van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met een tussenpoos van ongeveer 1 minuut en allemaal binnen 10 minuten na elkaar. Vóór het maken van een ECG moet de patiënt 5 minuten achterover leunen. Voor dit uitsluitingscriterium kunnen lokale metingen worden gebruikt.
11. Grote operatie < 4 weken vóór de eerste dosis lymfodendepleterende chemotherapie.
12. Gelijktijdig gebruik van andere onderzoeksagentia.
13. Gelijktijdig gebruik van andere middelen tegen kanker.
14. Heeft eerder anti-NY-ESO-1-therapie gekregen.
15. Patiënten die systemische behandeling met steroïden krijgen op het moment van inschrijving, met uitzondering van lokale, oculaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden, of systemische corticosteroïden in een equivalente dosis ≤ 10 mg prednison per dag (fysiologische substitutiedoses zijn toegestaan).
16. Ontvangen antithymocytglobuline binnen 14 dagen of Campath binnen 28 dagen na inschrijving.
17. Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen.
18. Patiënten die binnen 30 dagen vóór inschrijving levende vaccins hebben ontvangen.
19. Zwanger of borstvoeding gevend.