Estudo de Fase I/Ib de NK Expressando um Receptor de Células T com Afinidade Aumentada (TCR) Contra o NY-ESO-1

Critério de inclusão:

1. Pacientes com histologia de todos os tipos de câncer, com HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 ou HLA-A*02:06 positivo e expressão positiva de NY-ESO-1 (>/= 50% de células tumorais 2+ ou 3+ por IHC) na amostra de tumor pré-inscrição, para a coorte de escalonamento de dose. A expressão NY-ESO deve ser confirmada no MDACC antes da entrada no estudo.
2. Pacientes com sarcoma sinovial confirmado histologicamente (coorte 1) ou lipossarcoma mixóide/de células redondas (coorte 2), com HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 ou HLA-A*02:06 positivo e positivo expressão de NY-ESO-1 (>/= 50% de células tumorais 2+ ou 3+ por IHC) na amostra tumoral pré-inscrição, para as coortes de expansão. Amostras de arquivo serão permitidas para triagem. A expressão NY-ESO deve ser confirmada no MDACC antes da entrada no estudo.
3. Os pacientes devem atender aos critérios de elegibilidade específicos da doença (veja abaixo).
4. Os pacientes devem ter recidiva ou tornar-se refratários ao tratamento padrão e devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica, incluindo doxorrubicina e/ou ifosfamida (sarcoma sinovial e MRCLS) ou trabectedina (MRCLS).
5. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 no momento da inscrição.
6. Os pacientes devem estar a pelo menos 2 semanas da última quimioterapia citotóxica no momento da primeira administração da quimioterapia linfodepletora. Os pacientes podem continuar com inibidores da tirosina quinase ou outras terapias direcionadas até pelo menos 3 dias antes da administração da quimioterapia linfodepletora.
7. Os pacientes devem estar a pelo menos 3 meses de qualquer terapia celular para malignidade.
8. Status de desempenho 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (Apêndice A).

9. Função adequada do órgão na triagem, conforme definido pelo seguinte:

   1. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada (equação de colaboração em epidemiologia da doença renal crônica) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Hepático: alanina transaminase (ALT)/aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5 x ULN se metástases hepáticas documentadas, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL ou ≤ 3,0 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert Síndrome. Sem história de cirrose hepática e sem ascite.
   3. Cardíaco: Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, sem derrame pericárdico clinicamente significativo, conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA), e sem doença cardíaca sintomática ou história de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular), bloqueio atrioventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto fibrilação atrial que é bem controlada com medicamentos antiarrítmicos)
   4. Pulmonar: Sem derrame pleural clinicamente significativo (de acordo com o julgamento do investigador principal [PI]) e saturação basal de oxigênio ≥ 92% em ar ambiente,
   5. Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3, contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 e hemoglobina ≥ 8 g/dL
   6. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ULN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Pacientes em doses terapêuticas de medicação anticoagulante devem ter INR e/ou aPTT ≤ o limite superior da faixa terapêutica para o uso pretendido.
10. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
11. De 16 a 80 anos.
12. Peso ≥40 kg.

13. Todos os pacientes do sexo masculino e feminino que podem ter filhos devem praticar métodos anticoncepcionais eficazes durante a terapia do estudo e por até 3 meses após a conclusão da terapia do estudo. As formas aceitáveis ​​de controle de natalidade para pacientes do sexo feminino incluem: controle de natalidade hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência. Pacientes do sexo feminino que engravidam ou suspeitam de gravidez devem notificar imediatamente o seu médico. Pacientes do sexo feminino que engravidarem serão retiradas do estudo. Os homens que podem ter filhos devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante a terapia do estudo.

    As formas aceitáveis ​​de controle de natalidade para pacientes do sexo masculino incluem: preservativo com espermicida ou abstinência. Se o paciente do sexo masculino for pai de um filho ou suspeitar que foi pai de um filho durante o estudo, ele deverá notificar imediatamente o seu médico.

14. Teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta sérica ou urinária negativo para mulheres com potencial para engravidar (definidas como não pós-menopáusicas por 24 meses ou sem esterilização cirúrgica anterior ou mulheres lactantes) na triagem.
15. Consentimento assinado para acompanhamento de longo prazo no protocolo PA17-0483.
16. Critérios de inclusão específicos da doença
17. Tumores sólidos avançados a. Pacientes com tumores sólidos localmente avançados e/ou metastáticos podem ser inscritos na fase de aumento da dose. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia padrão.

18 Sarcoma Sinovial (SS)

a. Os pacientes devem ter diagnóstico histologicamente confirmado de sarcoma sinovial com confirmação pela presença de translocação entre SYT no cromossomo X e SSX1, SSX2 ou SSX4 no cromossomo 18 (pode ser apresentado no laudo anatomopatológico como t (X; 18) ).

19. Lipossarcoma mixóide/de células redondas (MRCLS)

a. Os pacientes devem ter lipossarcoma mixóide/de células redondas confirmado histologicamente com confirmação pela presença da translocação cromossômica recíproca t(12;16)(q13;p11) ou t(12; 22) (q13;q12).

Critério de exclusão:

1. Presença de toxicidade clinicamente significativa ≥ Grau 2 de tratamento anticâncer anterior, conforme determinado pelo IP.
2. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra que exija antimicrobianos intravenosos para manejo ou que não responda à terapia apropriada. Nota: Pacientes com infecção simples do trato urinário e faringite bacteriana não complicada são permitidos se responderem ao tratamento ativo.
3. Hepatite B ou C ativa conhecida.
4. Vírus da imunodeficiência humana conhecido com carga viral detectável.
5. Presença de distúrbio(s) neurológico(s) ativo(s).
6. Doença autoimune ativa dentro de 12 meses após a inscrição (excluindo psoríase de baixo grau ou doença autoimune da tireoide bem controlada).
7. Amiloidose ou síndrome POEMS.

8. Envolvimento sintomático ou não controlado do sistema nervoso central ou sinais de compressão medular.

   Caso haja indicação de radioterapia, o washout deve ser de no mínimo 14 dias.

   Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado aos valores basais), não tenham evidência de lesão cerebral nova ou aumentada. metástases e não estão usando corticosteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.

9. Os pacientes não devem ter quaisquer outras doenças malignas nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer local, carcinoma do colo do útero adequadamente tratado (sem recorrência pós-ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele, ou não-ativos. segunda malignidade com risco de vida que não iria, na opinião do investigador, interferir potencialmente na capacidade do paciente de participar e/ou concluir este estudo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: câncer urotelial Grau Ta ou T1 e adenocarcinoma da próstata tratado por vigilância ativa.

10. Presença de qualquer outra condição médica grave que possa colocar o paciente em perigo, a critério do investigador, incluindo, mas não se limitando a:

    • Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association
    • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral ≤ 26 semanas antes da infusão de células NK NY-ESO-1 TCR/IL-15
    • Angina instável dentro de ≤ 13 semanas antes da infusão de células NK NY-ESO-1 TCR/IL-15, a menos que a doença subjacente tenha sido corrigida por intervenção processual (por exemplo, stent, bypass)
    • Estenose aórtica grave.
    • Arritmia não controlada, considerada pela avaliação do IP.
    • Síndrome congênita do QT longo.
    • Documentação, durante o processo de triagem, de QTc> 470 milissegundos pelos critérios de Fredericia (QTcF) com base na média de 3 eletrocardiogramas (ECGs) realizados com aproximadamente 1 minuto de intervalo e todos com intervalo de 10 minutos entre si. O paciente deve ficar reclinado por 5 minutos antes dos ECGs. Leituras locais podem ser usadas para este critério de exclusão.
11. Cirurgia de grande porte < 4 semanas antes da primeira dose de quimioterapia linfodepletora.
12. Uso concomitante de outros agentes investigacionais.
13. Uso concomitante de outros agentes anticancerígenos.
14. Recebeu anteriormente qualquer terapia anti-NY-ESO-1.
15. Pacientes recebendo terapia com esteroides sistêmicos no momento da inscrição, com exceção de corticosteroides tópicos, oculares, intranasais e inalados, ou corticosteroides sistêmicos em dose equivalente ≤ 10 mg de prednisona diariamente (doses substitutivas fisiológicas são permitidas).
16. Recebeu globulina antitimócita em 14 dias ou Campath em 28 dias após a inscrição.
17. Pacientes recebendo terapia imunossupressora.
18. Pacientes que receberam vacinas vivas nos 30 dias anteriores à inscrição.
19. Grávida ou amamentando.