表达针对 NY-ESO-1 的亲和力增强 T 细胞受体 (TCR) 的 NK 的 I/Ib 期研究

纳入标准：

1. 具有所有癌症组织学特征、HLA-A*02:01、HLA-A*02:05 或 HLA-A*02:06 阳性且 NY-ESO-1 阳性表达（>/= 50% 肿瘤细胞）的患者对于剂量递增队列，在登记前肿瘤样本中通过 IHC 检测为 2+ 或 3+。 在进入研究之前，必须在 MDACC 确认 NY-ESO 表达。
2. 经组织学证实的滑膜肉瘤（第 1 组）或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤（第 2 组）且 HLA-A*02:01、HLA-A*02:05 或 HLA-A*02:06 阳性和阳性的患者对于扩展队列，在入组前肿瘤样本中 NY-ESO-1 的表达（>/= 50% 肿瘤细胞，通过 IHC 检测为 2+ 或 3+）。 档案样本将被允许进行筛选。 在进入研究之前，必须在 MDACC 确认 NY-ESO 表达。
3. 患者必须符合特定疾病的资格标准（见下文）。
4. 患者必须已复发或对标准护理治疗变得难治，并且之前必须接受过至少一种全身治疗，包括阿霉素和/或异环磷酰胺（滑膜肉瘤和 MRCLS）或曲贝替定 (MRCLS)。
5. 患者在入组时必须根据 RECIST v1.1 患有可测量的疾病。
6. 患者首次接受淋巴细胞清除化疗时必须距上次细胞毒性化疗至少 2 周。 患者可以继续使用酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向治疗，直到进行淋巴细胞清除化疗前至少 3 天。
7. 患者必须距离接受任何恶性肿瘤细胞治疗至少 3 个月。
8. 东部肿瘤合作组表现状态 0-1（附录 A）。

9. 筛查时器官功能充足，定义如下：

   1. 肾脏：血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或估计肾小球滤过率（慢性肾脏病流行病学协作方程）≥45 ml/min/1.73 平方米
   2. 肝脏：丙氨酸转氨酶 (ALT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 ≤ 5 x ULN（如果记录有肝转移），总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL 或 ≤ 3.0 mg/dL（对于吉尔伯特氏病患者）综合症。 无肝硬化病史，无腹水。
   3. 心脏：心脏射血分数≥50%，超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描确定无临床意义的心包积液，无症状性心脏病或严重室性心律失常（即室性心动过速或心室颤动）病史，高度房室传导阻滞，或其他需要抗心律失常药物的心律失常（抗心律失常药物可很好控制的房颤除外）
   4. 肺部：无临床意义的胸腔积液（根据主要研究者 [PI] 判断），室内空气中基线氧饱和度 ≥ 92%，
   5. 血液学：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000/mm3，血小板计数 ≥ 75,000/mm3，血红蛋白 ≥ 8 g/dL
   6. 凝血：国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 ULN，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN。 接受治疗剂量抗凝药物的患者必须具有 INR 和/或 aPTT ≤ 预期用途治疗范围的上限。
10. 能够提供书面知情同意书。
11. 年龄16-80岁。
12. 体重≥40公斤。

13. 所有能够生育的男性和女性患者必须在接受研究治疗期间以及完成研究治疗后最多 3 个月内实行有效的节育。 女性患者可接受的节育形式包括：激素节育、宫内节育器、含杀精剂的隔膜、含杀精剂的避孕套或禁欲。 怀孕或怀疑怀孕的女性患者必须立即通知医生。 怀孕的女性患者将被取消研究。 有能力生育的男性在接受研究治疗期间必须采取有效的节育措施。

    男性患者可接受的节育方式包括：使用杀精剂的避孕套或禁欲。 如果男性患者在研究期间生育了孩子或怀疑自己生育了孩子，他必须立即通知他的医生。

14. 对于有生育能力的女性（定义为未绝经 24 个月或既往未进行过绝育手术或哺乳期女性），筛查时血清或尿液 β 人绒毛膜促性腺激素妊娠试验呈阴性。
15. 签署协议 PA17-0483 长期随访同意书。
16. 特定疾病的纳入标准
17. 晚期实体瘤 A.患有局部晚期和/或转移性实体瘤的患者可以参加剂量递增阶段。 患者之前必须接受过至少一种标准治疗。

18 滑膜肉瘤 (SS)

A。患者必须获得滑膜肉瘤的组织学确诊，并通过 X 染色体上的 SYT 与 18 号染色体上的 SSX1、SSX2 或 SSX4 之间存在易位来确认（可能在病理报告中显示为 t (X; 18)） ）。

19. 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）

A。患者必须患有组织学证实的粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，并通过相互染色体易位 t(12;16)(q13;p11) 或 t(12;22) (q13;q12) 的存在进行确认。

排除标准：

1. 根据 PI 确定，先前抗癌治疗存在临床显着性≥2 级毒性。
2. 存在真菌、细菌、病毒或其他感染，需要静脉注射抗菌药物进行治疗或对适当的治疗没有反应。 注意：单纯性尿路感染和无并发症的细菌性咽炎患者如果积极治疗，可以使用。
3. 已知活动性乙型或丙型肝炎。
4. 具有可检测病毒载量的已知人类免疫缺陷病毒。
5. 存在活动性神经系统疾病。
6. 入组后 12 个月内患有活动性自身免疫性疾病（不包括低度牛皮癣或控制良好的自身免疫性甲状腺疾病）。
7. 淀粉样变性或 POEMS 综合征。

8. 有症状或不受控制的中枢神经系统受累或脊髓受压体征。

   如果需要放射治疗，则清除期必须至少为 14 天。

   先前接受过脑转移治疗的患者可以参加，只要他们病情稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周通过影像学检查没有进展证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的大脑的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用皮质类固醇。

9. 患者在过去 2 年内不得患有任何其他恶性肿瘤，但任何部位的原位癌、经过充分治疗（切除后或放疗后无复发）的子宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或活动性非研究者认为，危及生命的第二种恶性肿瘤不会潜在地干扰患者参与和/或完成本试验的能力。 例子包括但不限于：Ta或T1级尿路上皮癌和通过主动监测治疗的前列腺腺癌。

10. 研究者认为存在可能危及患者的任何其他严重医疗状况，包括但不限于：

    • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭
    • NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK 细胞输注前 26 周内发生心肌梗死或中风
    • NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK 细胞输注前 ≤ 13 周内出现不稳定型心绞痛，除非潜在疾病已通过程序干预（例如支架、搭桥）得到纠正
    • 严重主动脉瓣狭窄。
    • 根据 PI 评估考虑不受控制的心律失常。
    • 先天性长QT综合征。
    • 在筛选过程中，根据 Fredericia 标准 (QTcF) 记录 QTc > 470 毫秒，该标准基于 3 次心电图 (ECG) 的平均值，心电图 (ECG) 的间隔时间大约为 1 分钟，且所有心电图的时间间隔均在 10 分钟内。 进行心电图检查前，患者应平躺 5 分钟。 本地读数可用于该排除标准。
11. 第一次淋巴清除化疗前 4 周内进行的大手术。
12. 同时使用其他研究药物。
13. 同时使用其他抗癌药物。
14. 之前接受过任何抗 NY-ESO-1 治疗。
15. 入组时接受全身类固醇治疗的患者，局部、眼部、鼻内和吸入皮质类固醇除外，或全身性皮质类固醇的等效剂量≤每日 10 mg 泼尼松（允许生理替代剂量）。
16. 入组后 14 天内接受抗胸腺细胞球蛋白或 28 天内接受 Campath。
17. 接受免疫抑制治疗的患者。
18. 入组前 30 天内接受过活疫苗的患者。
19. 怀孕或哺乳。