Fase I/Ib-studie av NK som uttrykker en affinitetsforbedret T-cellereseptor (TCR) mot NY-ESO-1

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med all krefthistologi, med en HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 eller HLA-A*02:06 positiv og et positivt uttrykk for NY-ESO-1 (>/= 50 % tumorceller 2+ eller 3+ av IHC) i tumorprøven før registrering, for doseeskaleringskohorten. NY-ESO uttrykk må bekreftes ved MDACC før studiestart.
2. Pasienter med histologisk bekreftet synovialt sarkom (kohort 1) eller myxoid/rundcellet liposarkom (kohort 2), med HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 eller HLA-A*02:06 positiv og positiv ekspresjon av NY-ESO-1 (>/= 50 % tumorceller 2+ eller 3+ av IHC) i tumorprøven før innrullering, for ekspansjonskohortene. Arkivprøver vil bli tillatt for screening. NY-ESO uttrykk må bekreftes ved MDACC før studiestart.
3. Pasienter må oppfylle sykdomsspesifikke kvalifikasjonskriterier (se nedenfor).
4. Pasienter må ha fått tilbakefall eller blitt refraktære overfor standardbehandling og må ha mottatt minst én tidligere systemisk behandling inkludert enten doksorubicin og/eller ifosfamid (synovialt sarkom og MRCLS) eller trabectedin (MRCLS).
5. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 ved registrering.
6. Pasienter må være minst 2 uker fra siste cytotoksiske kjemoterapi på tidspunktet for første administrasjon av lymfodepletterende kjemoterapi. Pasienter kan fortsette med tyrosinkinasehemmere eller andre målrettede terapier inntil minst 3 dager før administrering av lymfodepletterende kjemoterapi.
7. Pasienter må være minst 3 måneder fra cellebehandling for malignitet.
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestasjonsstatus 0-1 (vedlegg A).

9. Tilstrekkelig organfunksjon ved screening, som definert av følgende:

   1. Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligning) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Lever: alanintransaminase (ALT)/aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 x ULN hvis dokumentert levermetastaser, total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL eller ≤ 3,0 mg/dL for pasienter med Gilbert Syndrom. Ingen historie med levercirrhose og ingen ascites.
   3. Hjerte: Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 50 %, ingen klinisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning, og ingen symptomatisk hjertesykdom eller historie med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikkel), høygradig atrioventrikulær blokkering, eller andre hjertearytmier som krever antiarytmiske medisiner (bortsett fra atrieflimmer som er godt kontrollert med antiarytmiske medisiner)
   4. Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleural effusjon (per hovedforsker [PI] vurdering), og baseline oksygenmetning ≥ 92 % på romluft,
   5. Hematologisk: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3, antall blodplater ≥ 75 000/mm3 og hemoglobin ≥ 8 g/dL
   6. Koagulasjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Pasienter på terapeutiske doser antikoagulasjonsmedisin må ha INR og/eller aPTT ≤ øvre grense for det terapeutiske området for tiltenkt bruk.
10. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
11. I alderen 16-80 år.
12. Vekt ≥40 kg.

13. Alle mannlige og kvinnelige pasienter som er i stand til å få barn, må praktisere effektiv prevensjon mens de er på studieterapi og i opptil 3 måneder etter avsluttet studieterapi. Akseptable former for prevensjon for kvinnelige pasienter inkluderer: hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid, eller abstinens. Kvinnelige pasienter som blir gravide eller mistenker graviditet må umiddelbart varsle legen. Kvinnelige pasienter som blir gravide vil bli tatt ut av studien. Menn som er i stand til å få barn, må bruke effektiv prevensjon mens de er på studieterapi.

    Akseptable former for prevensjon for mannlige pasienter inkluderer: kondom med spermicid eller abstinens. Dersom den mannlige pasienten får barn eller mistenker at han har fått et barn mens han er på studien, skal han umiddelbart varsle legen.

14. Negativ serum eller urin beta humant koriongonadotropin graviditetstest for kvinner i fertil alder (definert som ikke postmenopausale i 24 måneder eller ingen tidligere kirurgisk sterilisering eller ammende kvinner) ved screening.
15. Signert samtykke til langtidsoppfølging på protokoll PA17-0483.
16. Sykdomsspesifikke inklusjonskriterier
17. Avanserte solide svulster a. Pasienter med lokalt avanserte og/eller metastatiske solide svulster kan inkluderes i doseeskaleringsfasen. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med standardbehandling.

18 synovialt sarkom (SS)

en. Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av synovialt sarkom med en bekreftelse ved tilstedeværelse av en translokasjon mellom SYT på X-kromosomet og SSX1, SSX2 eller, SSX4 på kromosom 18 (kan presenteres i patologirapporten som t (X; 18) ).

19. Myxoid/rundcellet liposarkom (MRCLS)

en. Pasienter må ha histologisk bekreftet myxoid/rundcellet liposarkom med en bekreftelse ved tilstedeværelse av den resiproke kromosomale translokasjonen t(12;16)(q13;p11) eller t(12; 22) (q13;q12).

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av klinisk signifikant ≥ grad 2 toksisitet fra tidligere kreftbehandling, bestemt av PI.
2. Tilstedeværelse av sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som krever IV-antimikrobielle midler for å behandle eller ikke reagere på passende terapi. Merk: Pasienter med enkel urinveisinfeksjon og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom de reagerer på aktiv behandling.
3. Kjent aktiv hepatitt B eller C.
4. Kjent humant immunsviktvirus med påvisbar viral belastning.
5. Tilstedeværelse av aktive nevrologiske lidelser.
6. Aktiv autoimmun sykdom innen 12 måneder etter registrering (unntatt lavgradig psoriasis eller godt kontrollert autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom).
7. Amyloidose eller POEMS-syndrom.

8. Symptomatisk eller ukontrollert involvering av sentralnervesystemet eller tegn på ledningskompresjon.

   I tilfelle strålebehandling er indisert, må utvaskingen vare minst 14 dager.

   Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke kortikosteroider i minst 7 dager før prøvebehandling.

9. Pasienter må ikke ha noen andre maligniteter i løpet av de siste 2 årene bortsett fra in situ karsinom på noe sted, tilstrekkelig behandlet (uten tilbakefall etter reseksjon eller etter strålebehandling) karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller aktive ikke- livstruende andre malignitet som ikke etter etterforskerens mening potensielt ville forstyrre pasientens evne til å delta og/eller fullføre denne studien. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: urotelial kreft Grad Ta eller T1 og adenokarsinom i prostata behandlet med aktiv overvåking.

10. Tilstedeværelse av enhver annen alvorlig medisinsk tilstand som kan sette pasienten i fare etter etterforskerens skjønn, inkludert men ikke begrenset til:

    • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt
    • Hjerteinfarkt eller hjerneslag ≤ 26 uker før NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK celleinfusjon
    • Ustabil angina innen ≤ 13 uker før NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK celleinfusjon med mindre den underliggende sykdommen har blitt korrigert ved prosedyreintervensjon (f.eks. stent, bypass)
    • Alvorlig aortastenose.
    • Ukontrollert arytmi, vurdert per PI-evaluering.
    • Medfødt langt QT-syndrom.
    • Dokumentasjon, under screeningsprosessen, av en QTc > 470 millisekunder etter Fredericia-kriterier (QTcF) basert på gjennomsnittet av 3 elektrokardiogrammer (EKG) tatt med omtrent 1 minutts mellomrom og alle innen 10 minutter fra hverandre. Pasienten skal ligge tilbakelent i 5 minutter før EKG. Lokale målinger kan brukes for dette eksklusjonskriteriet.
11. Større operasjon < 4 uker før første dose lymfodepletterende kjemoterapi.
12. Samtidig bruk av andre undersøkelsesmidler.
13. Samtidig bruk av andre kreftmidler.
14. Har tidligere mottatt anti-NY-ESO-1 terapi.
15. Pasienter som får systemisk steroidbehandling ved registreringstidspunktet, med unntak for topikale, okulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider, eller systemiske kortikosteroider i en ekvivalent dose ≤ 10 mg prednison daglig (fysiologiske substituerende doser er tillatt).
16. Mottok antitymocyttglobulin innen 14 dager eller Campath innen 28 dager etter registrering.
17. Pasienter som får immunsuppressiv behandling.
18. Pasienter som mottok levende vaksiner innen 30 dager før registrering.
19. Gravid eller ammende.