Fas I/Ib-studie av NK som uttrycker en affinitetsförstärkt T-cellsreceptor (TCR) mot NY-ESO-1

Inklusionskriterier:

1. Patienter med all cancerhistologi, med en HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 eller HLA-A*02:06 positiv och ett positivt uttryck av NY-ESO-1 (>/= 50 % tumörceller 2+ eller 3+ av IHC) i tumörprovet före registrering, för dosökningskohorten. NY-ESO-uttryck måste bekräftas vid MDACC innan studiestart.
2. Patienter med histologiskt bekräftat synovialt sarkom (kohort 1) eller myxoid/rundcelligt liposarkom (kohort 2), med en HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 eller HLA-A*02:06 positiv och en positiv uttryck av NY-ESO-1 (>/= 50 % tumörceller 2+ eller 3+ av IHC) i tumörprovet före registrering, för expansionskohorterna. Arkivprover kommer att tillåtas för granskning. NY-ESO-uttryck måste bekräftas vid MDACC innan studiestart.
3. Patienter måste uppfylla sjukdomsspecifika behörighetskriterier (se nedan).
4. Patienterna måste ha återfallit eller blivit refraktära mot standardbehandling och måste ha fått minst en tidigare linje av systemisk terapi inklusive antingen doxorubicin och/eller ifosfamid (synovialt sarkom och MRCLS) eller trabektedin (MRCLS).
5. Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 vid inskrivningen.
6. Patienterna måste vara minst 2 veckor efter den senaste cytotoxiska kemoterapin vid tidpunkten för första administreringen av lymfodpletterande kemoterapi. Patienter kan fortsätta med tyrosinkinashämmare eller andra riktade terapier till minst 3 dagar före administrering av lymfodpletterande kemoterapi.
7. Patienter måste vara minst 3 månader från all cellterapi för malignitet.
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus 0-1 (Bilaga A).

9. Tillräcklig organfunktion vid screening, enligt definitionen av följande:

   1. Njure: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (kronisk njursjukdom epidemiologi samverkansekvation) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Lever: alanintransaminas (ALT)/aspartattransaminas (AST) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5 x ULN om dokumenterade levermetastaser, totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL eller ≤ 3,0 mg/dL för patienter med Gilbert Syndrom. Ingen historia av levercirros och ingen ascites.
   3. Hjärta: Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 50 %, ingen kliniskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning, och ingen symtomatisk hjärtsjukdom eller historia av allvarlig ventrikulär arytmi (dvs ventrikulär takykardi eller ventrikel), höggradigt atrioventrikulärt block eller andra hjärtarytmier som kräver antiarytmiska läkemedel (förutom förmaksflimmer som är väl kontrollerat med antiarytmika)
   4. Lung: Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning (enligt bedömning av huvudprövare [PI]) och baseline syremättnad ≥ 92 % på rumsluft,
   5. Hematologiskt: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1000/mm3, trombocytantal ≥ 75 000/mm3 och hemoglobin ≥ 8 g/dL
   6. Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Patienter på terapeutiska doser av antikoagulationsmedicin måste ha INR och/eller aPTT ≤ den övre gränsen för det terapeutiska intervallet för avsedd användning.
10. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
11. I åldern 16-80 år.
12. Vikt ≥40 kg.

13. Alla manliga och kvinnliga patienter som kan få barn måste utöva effektiv preventivmedel under studieterapi och i upp till 3 månader efter avslutad studieterapi. Acceptabla former av preventivmedel för kvinnliga patienter inkluderar: hormonell preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller abstinens. Kvinnliga patienter som blir gravida eller misstänker graviditet måste omedelbart meddela sin läkare. Kvinnliga patienter som blir gravida kommer att tas bort från studien. Män som kan få barn måste använda effektiv preventivmedel under studieterapin.

    Acceptabla former av preventivmedel för manliga patienter inkluderar: kondom med spermiedödande medel eller abstinens. Om den manliga patienten får ett barn eller misstänker att han har fått ett barn under studien, måste han omedelbart meddela sin läkare.

14. Negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin graviditetstest för kvinnor i fertil ålder (definierat som inte postmenopausalt på 24 månader eller ingen tidigare kirurgisk sterilisering eller ammande kvinnor) vid screening.
15. Undertecknat samtycke till långtidsuppföljning på protokoll PA17-0483.
16. Sjukdomsspecifika inklusionskriterier
17. Avancerade solida tumörer a. Patienter med lokalt avancerade och/eller metastaserande solida tumörer kan inkluderas i dosökningsfasen. Patienterna måste ha fått minst en tidigare linje av standardterapi.

18 Synovial Sarcoma (SS)

a. Patienterna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av synovialt sarkom med en bekräftelse genom närvaron av en translokation mellan SYT på X-kromosomen och SSX1, SSX2 eller, SSX4 på kromosom 18 (kan presenteras i patologirapporten som t (X; 18) ).

19. Myxoid/rundcellsliposarkom (MRCLS)

a. Patienterna måste ha histologiskt bekräftat myxoid/rundcelligt liposarkom med en bekräftelse genom närvaron av den reciproka kromosomala translokationen t(12;16)(q13;p11) eller t(12; 22) (q13;q12).

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av kliniskt signifikant ≥ grad 2 toxicitet från tidigare anticancerbehandling, som bestämts av PI.
2. Förekomst av svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som kräver IV-antimikrobiella medel för att hantera eller inte svara på lämplig terapi. Obs: Patienter med enkel urinvägsinfektion och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om de svarar på aktiv behandling.
3. Känd aktiv hepatit B eller C.
4. Känt humant immunbristvirus med detekterbar virusmängd.
5. Förekomst av aktiv(a) neurologiska störningar.
6. Aktiv autoimmun sjukdom inom 12 månader efter inskrivningen (exklusive låggradig psoriasis eller välkontrollerad autoimmun sköldkörtelsjukdom).
7. Amyloidos eller POEMS syndrom.

8. Symtomatisk eller okontrollerad inblandning i centrala nervsystemet eller tecken på sladdkompression.

   Om strålbehandling är indicerat måste tvättningen vara minst 14 dagar.

   Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder kortikosteroider på minst 7 dagar före försöksbehandling.

9. Patienter får inte ha några andra maligniteter under de senaste 2 åren förutom in situ-karcinom på något ställe, adekvat behandlat (utan återfall efter resektion eller efter strålbehandling) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden, eller aktiv icke- livshotande andra malignitet som, enligt utredarens uppfattning, inte skulle kunna störa patientens förmåga att delta och/eller slutföra denna studie. Exempel inkluderar men är inte begränsade till: urotelial cancer grad Ta eller T1 och adenokarcinom i prostata som behandlas med aktiv övervakning.

10. Förekomst av något annat allvarligt medicinskt tillstånd som kan äventyra patienten efter utredarens gottfinnande, inklusive men inte begränsat till:

    • New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt
    • Hjärtinfarkt eller stroke ≤ 26 veckor före NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK cellinfusion
    • Instabil angina inom ≤ 13 veckor före NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-cellinfusion om inte den underliggande sjukdomen har korrigerats genom procedurintervention (t.ex. stent, bypass)
    • Svår aortastenos.
    • Okontrollerad arytmi, övervägd per PI-utvärdering.
    • Medfödd långt QT-syndrom.
    • Dokumentation, under screeningprocessen, av en QTc > 470 millisekunder enligt Fredericia-kriterier (QTcF) baserat på genomsnittet av 3 elektrokardiogram (EKG) tagna med cirka 1 minuts mellanrum och alla inom 10 minuter från varandra. Patienten ska ligga tillbakalutad i 5 minuter före EKG. Lokala avläsningar kan användas för detta uteslutningskriterium.
11. Större operation < 4 veckor före första dosen av lymfodpletterande kemoterapi.
12. Samtidig användning av andra undersökningsmedel.
13. Samtidig användning av andra anticancermedel.
14. Har tidigare fått någon anti-NY-ESO-1-terapi.
15. Patienter som får systemisk steroidbehandling vid tidpunkten för inskrivningen, med undantag för topikala, okulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider, eller systemiska kortikosteroider i en ekvivalent dos ≤ 10 mg prednison dagligen (fysiologiska substitutionsdoser är tillåtna).
16. Fick antitymocytglobulin inom 14 dagar eller Campath inom 28 dagar efter inskrivning.
17. Patienter som får immunsuppressiv terapi.
18. Patienter som fått levande vaccin inom 30 dagar före inskrivningen.
19. Gravid eller ammande.