Fase I/Ib-undersøgelse af NK, der udtrykker en affinitetsforstærket T-cellereceptor (TCR) mod NY-ESO-1

Inklusionskriterier:

1. Patienter med al kræfthistologi, med en HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 eller HLA-A*02:06 positiv og en positiv ekspression af NY-ESO-1 (>/= 50 % tumorceller 2+ eller 3+ af IHC) i tumorprøven før tilmelding, for dosiseskaleringskohorten. NY-ESO-ekspression skal bekræftes på MDACC inden studiestart.
2. Patienter med histologisk bekræftet synovialt sarkom (kohorte 1) eller myxoid/rundcellet liposarkom (kohorte 2), med en HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 eller HLA-A*02:06 positiv og en positiv ekspression af NY-ESO-1 (>/= 50 % tumorceller 2+ eller 3+ af IHC) i præ-indrulleringstumorprøven for ekspansionskohorterne. Arkivprøver vil blive tilladt til screening. NY-ESO-ekspression skal bekræftes på MDACC inden studiestart.
3. Patienter skal opfylde sygdomsspecifikke berettigelseskriterier (se nedenfor).
4. Patienterne skal have fået tilbagefald eller være blevet refraktære over for standardbehandling og skal have modtaget mindst én tidligere linje af systemisk behandling, herunder enten doxorubicin og/eller ifosfamid (synovialt sarkom og MRCLS) eller trabectedin (MRCLS).
5. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 ved tilmelding.
6. Patienterne skal være mindst 2 uger fra sidste cytotoksiske kemoterapi på tidspunktet for første administration af lymfodepletterende kemoterapi. Patienter kan fortsætte med tyrosinkinasehæmmere eller andre målrettede behandlinger indtil mindst 3 dage før administration af lymfodepletterende kemoterapi.
7. Patienter skal være mindst 3 måneder fra enhver celleterapi for malignitet.
8. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0-1 (bilag A).

9. Tilstrækkelig organfunktion ved screening, som defineret af følgende:

   1. Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligning) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Lever: alanintransaminase (ALT)/aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 x ULN hvis dokumenterede levermetastaser, total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL eller ≤ 3,0 mg/dL for patienter med Gilbert Syndrom. Ingen historie med levercirrhose og ingen ascites.
   3. Hjerte: Hjerteudstødningsfraktion ≥ 50 %, ingen klinisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning, og ingen symptomatisk hjertesygdom eller historie med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikel), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmisk medicin (bortset fra atrieflimren, der er godt kontrolleret med antiarytmisk medicin)
   4. Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleural effusion (pr. principal investigator [PI] vurdering) og baseline iltmætning ≥ 92 % på rumluft,
   5. Hæmatologisk: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3, blodpladetal ≥ 75.000/mm3 og hæmoglobin ≥ 8 g/dL
   6. Koagulation: International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Patienter på terapeutiske doser af antikoagulerende medicin skal have INR og/eller aPTT ≤ den øvre grænse for det terapeutiske område til tilsigtet brug.
10. Kan give skriftligt informeret samtykke.
11. I alderen 16-80 år.
12. Vægt ≥40 kg.

13. Alle mandlige og kvindelige patienter, der er i stand til at få børn, skal praktisere effektiv prævention, mens de er i studieterapi og i op til 3 måneder efter afslutningen af ​​studieterapien. Acceptable former for prævention for kvindelige patienter omfatter: hormonel prævention, intrauterin anordning, mellemgulv med sæddræbende middel, kondom med sæddræbende middel eller abstinens. Kvindelige patienter, der bliver gravide eller har mistanke om graviditet, skal straks underrette deres læge. Kvindelige patienter, der bliver gravide, vil blive taget fra undersøgelsen. Mænd, der er i stand til at få børn, skal bruge effektiv prævention, mens de er i studieterapien.

    Acceptable former for prævention for mandlige patienter omfatter: kondom med sæddræbende middel eller abstinens. Hvis den mandlige patient får et barn eller har mistanke om, at han har fået et barn under undersøgelsen, skal han straks underrette sin læge.

14. Negativ serum eller urin beta humant choriongonadotropin graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder (defineret som ikke postmenopausale i 24 måneder eller ingen tidligere kirurgisk sterilisation eller ammende kvinder) ved screening.
15. Underskrevet samtykke til langtidsopfølgning på protokol PA17-0483.
16. Sygdomsspecifikke inklusionskriterier
17. Avancerede solide tumorer a. Patienter med lokalt fremskredne og/eller metastaserende solide tumorer kan inkluderes i dosiseskaleringsfasen. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje af standardbehandling.

18 synovial sarkom (SS)

en. Patienterne skal have en histologisk bekræftet diagnose af synovialt sarkom med en bekræftelse ved tilstedeværelsen af ​​en translokation mellem SYT på X-kromosomet og SSX1, SSX2 eller SSX4 på kromosom 18 (kan præsenteres i patologirapporten som t (X; 18) ).

19. Myxoid/rundcellet liposarkom (MRCLS)

en. Patienter skal have histologisk bekræftet myxoid/rundcellet liposarkom med en bekræftelse ved tilstedeværelsen af ​​den reciproke kromosomale translokation t(12;16)(q13;p11) eller t(12; 22) (q13;q12).

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af klinisk signifikant ≥ grad 2 toksicitet fra tidligere anticancerbehandling, som bestemt af PI.
2. Tilstedeværelse af svampe-, bakterie-, viral eller anden infektion, der kræver IV-antimikrobielle midler til behandling eller ikke reagerer på passende behandling. Bemærk: Patienter med simpel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis de reagerer på aktiv behandling.
3. Kendt aktiv hepatitis B eller C.
4. Kendt human immundefektvirus med påviselig viral belastning.
5. Tilstedeværelse af aktiv(e) neurologisk lidelse(r).
6. Aktiv autoimmun sygdom inden for 12 måneder efter tilmelding (eksklusive lavgradig psoriasis eller velkontrolleret autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom).
7. Amyloidose eller POEMS syndrom.

8. Symptomatisk eller ukontrolleret involvering af centralnervesystemet eller tegn på ledningskompression.

   Hvis strålebehandling er indiceret, skal udvaskningen vare mindst 14 dage.

   Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger kortikosteroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.

9. Patienter må ikke have andre maligniteter inden for de seneste 2 år med undtagelse af in situ-karcinomer på noget sted, tilstrækkeligt behandlet (uden recidiv efter resektion eller efter strålebehandling) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden, eller aktive ikke- livstruende anden malignitet, som efter investigator ikke potentielt ville forstyrre patientens evne til at deltage og/eller fuldføre dette forsøg. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til: urothelial cancer Grad Ta eller T1 og adenocarcinom i prostata behandlet ved aktiv overvågning.

10. Tilstedeværelse af enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, der kan bringe patienten i fare efter efterforskerens skøn, herunder men ikke begrænset til:

    • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
    • Myokardieinfarkt eller slagtilfælde ≤ 26 uger før NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK celleinfusion
    • Ustabil angina inden for ≤ 13 uger før NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-celleinfusion, medmindre den underliggende sygdom er blevet korrigeret ved proceduremæssig intervention (f.eks. stent, bypass)
    • Alvorlig aortastenose.
    • Ukontrolleret arytmi, overvejet pr. PI-evaluering.
    • Medfødt langt QT-syndrom.
    • Dokumentation, under screeningsprocessen, af en QTc > 470 millisekunder efter Fredericia-kriterier (QTcF) baseret på gennemsnittet af 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) taget med ca. 1 minuts mellemrum og alle inden for 10 minutter fra hinanden. Patienten skal ligge tilbagelænet i 5 minutter før EKG'er. Lokale aflæsninger kan bruges til dette udelukkelseskriterium.
11. Større operation < 4 uger før første dosis af lymfodepletterende kemoterapi.
12. Samtidig brug af andre forsøgsmidler.
13. Samtidig brug af andre anticancermidler.
14. Har tidligere modtaget enhver anti-NY-ESO-1 behandling.
15. Patienter, der får systemisk steroidbehandling på tidspunktet for indskrivningen, med undtagelse af topikale, okulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i en ækvivalent dosis ≤ 10 mg prednison dagligt (fysiologiske substitutionsdoser er tilladt).
16. Modtog antithymocytglobulin inden for 14 dage eller Campath inden for 28 dage efter tilmelding.
17. Patienter i immunsuppressiv behandling.
18. Patienter, der modtog levende vacciner inden for 30 dage før tilmelding.
19. Gravid eller ammende.