Estudio de fase I / Ib de NK que expresa un receptor de células T (TCR) de afinidad mejorada contra NY-ESO-1

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con toda la histología del cáncer, con un HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 o HLA-A*02:06 positivo y una expresión positiva de NY-ESO-1 (>/= 50% de células tumorales 2+ o 3+ por IHC) en la muestra de tumores previa a la inscripción, para la cohorte de aumento de dosis. La expresión de NY-ESO debe confirmarse en MDACC antes del ingreso al estudio.
2. Pacientes con sarcoma sinovial confirmado histológicamente (cohorte 1) o liposarcoma mixoide/de células redondas (cohorte 2), con un HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 o HLA-A*02:06 positivo y un expresión de NY-ESO-1 (>/= 50% de células tumorales 2+ o 3+ por IHC) en la muestra de tumor previa a la inscripción, para las cohortes de expansión. Se permitirán muestras de archivo para su selección. La expresión de NY-ESO debe confirmarse en MDACC antes del ingreso al estudio.
3. Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad específicos de la enfermedad (ver más abajo).
4. Los pacientes deben haber recaído o volverse refractarios al tratamiento estándar de atención y deben haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica que incluya doxorrubicina y/o ifosfamida (sarcoma sinovial y MRCLS) o trabectedina (MRCLS).
5. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1 en el momento de la inscripción.
6. Los pacientes deben tener al menos 2 semanas desde la última quimioterapia citotóxica en el momento de la primera administración de quimioterapia linfodeplectora. Los pacientes pueden continuar con los inhibidores de la tirosina quinasa u otras terapias dirigidas hasta al menos 3 días antes de la administración de la quimioterapia linfodeplectora.
7. Los pacientes deben tener al menos 3 meses de cualquier terapia celular para malignidad.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (Apéndice A).

9. Función adecuada de los órganos en el momento del cribado, tal como se define a continuación:

   1. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL o tasa de filtración glomerular estimada (ecuación de colaboración entre la epidemiología de la enfermedad renal crónica) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Hepático: alanina transaminasa (ALT)/aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN) o ≤ 5 x LSN si se documentan metástasis hepáticas, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL o ≤ 3,0 mg/dL para pacientes con enfermedad de Gilbert Síndrome. Sin antecedentes de cirrosis hepática ni ascitis.
   3. Cardíaco: fracción de eyección cardíaca ≥ 50 %, sin derrame pericárdico clínicamente significativo según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA), y sin enfermedad cardíaca sintomática ni antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular). bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que está bien controlada con medicamentos antiarrítmicos)
   4. Pulmonar: sin derrame pleural clínicamente significativo (según el criterio del investigador principal [IP]) y saturación inicial de oxígeno ≥ 92 % con aire ambiente.
   5. Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3, recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3 y hemoglobina ≥ 8 g/dL
   6. Coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 LSN. Los pacientes que toman dosis terapéuticas de medicación anticoagulante deben tener INR y/o aPTT ≤ el límite superior del rango terapéutico para el uso previsto.
10. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
11. Edad entre 16 y 80 años.
12. Peso ≥40 kg.

13. Todos los pacientes masculinos y femeninos que puedan tener hijos deben practicar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad para pacientes femeninas incluyen: anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia. Las pacientes que queden embarazadas o sospechen de embarazo deben notificarlo inmediatamente a su médico. Las pacientes femeninas que queden embarazadas serán retiradas del estudio. Los hombres que puedan tener hijos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras estén en la terapia del estudio.

    Las formas aceptables de control de la natalidad para pacientes masculinos incluyen: condón con espermicida o abstinencia. Si el paciente varón tiene un hijo o sospecha que ha tenido un hijo mientras participa en el estudio, debe notificarlo inmediatamente a su médico.

14. Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta en suero u orina negativa para mujeres en edad fértil (definidas como no posmenopáusicas durante 24 meses o sin esterilización quirúrgica previa o mujeres lactantes) en el momento de la selección.
15. Consentimiento firmado para seguimiento a largo plazo según protocolo PA17-0483.
16. Criterios de inclusión específicos de la enfermedad.
17. Tumores sólidos avanzados a. Los pacientes con tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos pueden inscribirse en la fase de aumento de dosis. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de terapia estándar.

18 Sarcoma sinovial (SS)

a. Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma sinovial con confirmación por la presencia de una translocación entre SYT en el cromosoma X y SSX1, SSX2 o SSX4 en el cromosoma 18 (puede presentarse en el informe de patología como t (X; 18) ).

19. Liposarcoma mixoide/de células redondas (MRCLS)

a. Los pacientes deben tener liposarcoma mixoide/de células redondas confirmado histológicamente con confirmación por la presencia de la translocación cromosómica recíproca t(12;16)(q13;p11) o t(12;22) (q13;q12).

Criterio de exclusión:

1. Presencia de toxicidad clínicamente significativa ≥ Grado 2 por tratamiento anticancerígeno previo, según lo determinado por el IP.
2. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que requiera antimicrobianos intravenosos para su tratamiento o que no responda a la terapia adecuada. Nota: Se permiten pacientes con infección simple del tracto urinario y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo.
3. Hepatitis B o C activa conocida.
4. Virus de inmunodeficiencia humana conocido con carga viral detectable.
5. Presencia de trastorno(s) neurológico(s) activo(s).
6. Enfermedad autoinmune activa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción (excluyendo psoriasis de bajo grado o enfermedad tiroidea autoinmune bien controlada).
7. Amiloidosis o síndrome POEMS.

8. Afectación sintomática o incontrolada del sistema nervioso central o signos de compresión del cordón umbilical.

   En caso de que esté indicada radioterapia, el lavado debe ser de al menos 14 días.

   Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a los valores iniciales), no tengan evidencia de enfermedad cerebral nueva o agrandada. metástasis y no están usando corticosteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.

9. Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, carcinoma de cuello uterino adecuadamente tratado (sin recurrencia después de la resección o después de la radioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel, o carcinomas activos no segunda neoplasia maligna potencialmente mortal que, en opinión del investigador, no interferiría potencialmente con la capacidad del paciente para participar y/o completar este ensayo. Los ejemplos incluyen, entre otros: cáncer urotelial de grado Ta o T1 y adenocarcinoma de próstata tratado mediante vigilancia activa.

10. Presencia de cualquier otra afección médica grave que pueda poner en peligro al paciente a criterio del investigador, que incluye, entre otros:

    • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
    • Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ≤ 26 semanas antes de la infusión de células NK NY-ESO-1 TCR/IL-15
    • Angina inestable dentro de ≤ 13 semanas antes de la infusión de células NK NY-ESO-1 TCR/IL-15, a menos que la enfermedad subyacente se haya corregido mediante una intervención procesal (p. ej., stent, bypass)
    • Estenosis aórtica severa.
    • Arritmia no controlada, considerada según evaluación de PI.
    • Síndrome congénito de QT largo.
    • Documentación, durante el proceso de selección, de un QTc > 470 milisegundos según los criterios de Fredericia (QTcF) basado en el promedio de 3 electrocardiogramas (ECG) tomados con aproximadamente 1 minuto de diferencia y todos con una diferencia de 10 minutos entre sí. El paciente debe estar reclinado durante 5 minutos antes de realizar el ECG. Se pueden utilizar lecturas locales para este criterio de exclusión.
11. Cirugía mayor <4 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia linfodeplectora.
12. Uso concomitante de otros agentes en investigación.
13. Uso concomitante de otros agentes anticancerígenos.
14. Recibió previamente alguna terapia anti-NY-ESO-1.
15. Pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos en el momento de la inscripción, con excepción de corticosteroides tópicos, oculares, intranasales e inhalados, o corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente ≤ 10 mg de prednisona al día (se permiten dosis fisiológicas sustitutivas).
16. Recibió globulina antitimocítica dentro de los 14 días o Campath dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
17. Pacientes que reciben terapia inmunosupresora.
18. Pacientes que recibieron vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
19. Embarazada o amamantando.