Фаза I/Ib исследования NK, экспрессирующих рецептор Т-клеток с повышенным сродством (TCR) против NY-ESO-1

Критерии включения:

1. Пациенты с любой гистологией рака, с HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 или HLA-A*02:06 положительными и положительной экспрессией NY-ESO-1 (>/= 50% опухолевых клеток). 2+ или 3+ по ИГХ) в образце опухоли перед включением в исследование для когорты с увеличением дозы. Экспрессия NY-ESO должна быть подтверждена в MDACC до включения в исследование.
2. Пациенты с гистологически подтвержденной синовиальной саркомой (когорта 1) или миксоидной/круглоклеточной липосаркомой (когорта 2) с HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 или HLA-A*02:06 положительными и положительными экспрессия NY-ESO-1 (>/= 50% опухолевых клеток 2+ или 3+ по данным ИГХ) в предварительном образце опухоли для когорт расширения. Архивные образцы будут допущены к проверке. Экспрессия NY-ESO должна быть подтверждена в MDACC до включения в исследование.
3. Пациенты должны соответствовать критериям отбора по конкретному заболеванию (см. ниже).
4. У пациентов должен был случиться рецидив или стать невосприимчивым к стандартному лечению, и они должны были ранее получить хотя бы одну линию системной терапии, включая доксорубицин и/или ифосфамид (синовиальная саркома и MRCLS) или трабектедин (MRCLS).
5. На момент регистрации у пациентов должно быть измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
6. Пациентам должно пройти не менее 2 недель после последней цитотоксической химиотерапии на момент первого применения лимфодеплементирующей химиотерапии. Пациенты могут продолжать прием ингибиторов тирозинкиназы или других таргетных методов лечения, по крайней мере, в течение 3 дней до начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
7. Пациентам должно пройти не менее 3 месяцев после любой клеточной терапии злокачественных новообразований.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1 (Приложение А).

9. Адекватная функция органа при скрининге определяется следующим:

   1. Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (уравнение эпидемиологического сотрудничества при хронических заболеваниях почек) ≥45 мл/мин/1,73. м2
   2. Печень: аланиновая трансаминаза (АЛТ)/аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5 x ВГН при подтвержденных метастазах в печени, общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл или ≤ 3,0 мг/дл для пациентов с болезнью Гилберта. Синдром. В анамнезе нет цирроза печени и асцита.
   3. Сердечная система: фракция выброса сердца ≥ 50%, отсутствие клинически значимого выпота в перикарде, что определяется с помощью эхокардиограммы (ECHO) или сканирования с многократным сбором данных (MUGA), а также отсутствие симптоматических заболеваний сердца или серьезных желудочковых аритмий в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков), атриовентрикулярная блокада высокой степени или другие сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (за исключением фибрилляции предсердий, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами)
   4. Легочные: нет клинически значимого плеврального выпота (по мнению главного исследователя [PI]), исходная сатурация кислорода ≥ 92% в воздухе помещения,
   5. Гематологические: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм3, количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 и гемоглобин ≥ 8 г/дл.
   6. Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ВГН. У пациентов, принимающих терапевтические дозы антикоагулянтов, МНО и/или АЧТВ должно быть < верхнего предела терапевтического диапазона для предполагаемого применения.
10. Возможность предоставить письменное информированное согласие.
11. Возраст 16-80 лет.
12. Вес ≥40 кг.

13. Все пациенты мужского и женского пола, способные иметь детей, должны применять эффективные методы контроля над рождаемостью во время лечения исследуемой терапией и в течение 3 месяцев после завершения исследуемой терапии. Приемлемые формы контроля над рождаемостью для пациенток женского пола включают: гормональный контроль над рождаемостью, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание. Пациентки женского пола, которые забеременели или подозревают беременность, должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Пациентки женского пола, которые забеременели, будут исключены из исследования. Мужчины, способные иметь детей, должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения исследуемой терапией.

    Приемлемые формы контроля над рождаемостью для пациентов мужского пола включают: презерватив со спермицидом или воздержание. Если пациент-мужчина станет отцом ребенка или подозревает, что он стал отцом ребенка во время исследования, он должен немедленно уведомить об этом своего врача.

14. Отрицательный тест на беременность с бета-хорионическим гонадотропином человека в сыворотке или моче для женщин детородного возраста (определяемых как не находящиеся в постменопаузе в течение 24 месяцев или не подвергавшиеся ранее хирургической стерилизации или кормящие женщины) при скрининге.
15. Подписано согласие на долгосрочное наблюдение по протоколу PA17-0483.
16. Критерии включения по конкретным заболеваниям
17. Распространенные солидные опухоли а. Пациенты с местно-распространенными и/или метастатическими солидными опухолями могут быть включены в фазу повышения дозы. Пациенты должны были ранее получить хотя бы одну линию стандартной терапии.

18 Синовиальная саркома (СС)

а. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз синовиальной саркомы с подтверждением наличия транслокации между SYT на Х-хромосоме и SSX1, SSX2 или SSX4 на хромосоме 18 (может быть представлено в отчете о патологии как t (X; 18). ).

19. Миксоидная/круглоклеточная липосаркома (МРКЛС).

а. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную миксоидную/круглоклеточную липосаркому с подтверждением наличием реципрокной хромосомной транслокации t(12;16)(q13;p11) или t(12;22) (q13;q12).

Критерий исключения:

1. Наличие клинически значимой токсичности ≥ 2 степени токсичности от предыдущего противоракового лечения, определяемого ИП.
2. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, требующей внутривенного введения противомикробных препаратов или не реагирующей на соответствующую терапию. Примечание. Пациентам с простой инфекцией мочевыводящих путей и неосложненным бактериальным фарингитом разрешено лечение, если они реагируют на активное лечение.
3. Известный активный гепатит В или С.
4. Известен вирус иммунодефицита человека с определяемой вирусной нагрузкой.
5. Наличие активных неврологических расстройств.
6. Активное аутоиммунное заболевание в течение 12 месяцев после включения (исключая псориаз низкой степени тяжести или хорошо контролируемое аутоиммунное заболевание щитовидной железы).
7. Амилоидоз или синдром POEMS.

8. Симптоматическое или неконтролируемое поражение центральной нервной системы или признаки сдавления пуповины.

   В случае, если показана лучевая терапия, период отмывания должен составлять не менее 14 дней.

   Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличения головного мозга. метастазы и не принимают кортикостероиды в течение как минимум 7 дней до начала пробного лечения.

9. У пациенток не должно быть никаких других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением карциномы in situ любой локализации, адекватно пролеченного (без рецидива после резекции или после лучевой терапии) рака шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи или активного не- опасная для жизни вторая злокачественная опухоль, которая, по мнению исследователя, потенциально не помешает пациенту участвовать и/или завершить это исследование. Примеры включают, помимо прочего: уротелиальный рак Та или Т1 и аденокарциному простаты, лечение которых осуществляется путем активного наблюдения.

10. Наличие любого другого серьезного заболевания, которое может поставить под угрозу пациента по усмотрению исследователя, включая, помимо прочего:

    • Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    • Инфаркт миокарда или инсульт менее чем за 26 недель до инфузии NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-клеток.
    • Нестабильная стенокардия в течение ≤ 13 недель до инфузии NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-клеток, если основное заболевание не было скорректировано процедурным вмешательством (например, стентированием, шунтированием).
    • Тяжелый аортальный стеноз.
    • Неконтролируемая аритмия, учитываемая при оценке PI.
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
    • Документирование во время процесса скрининга QTc > 470 миллисекунд по критериям Фредерисии (QTcF) на основе среднего значения 3 электрокардиограмм (ЭКГ), снятых с интервалом примерно в 1 минуту и ​​все в пределах 10 минут друг от друга. Перед проведением ЭКГ пациент должен лежать в течение 5 минут. В качестве критерия исключения можно использовать локальные показания.
11. Масштабное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до первой дозы лимфодеплетирующей химиотерапии.
12. Одновременное применение других исследуемых агентов.
13. Одновременное применение других противораковых средств.
14. Ранее получал любую анти-NY-ESO-1 терапию.
15. Пациенты, получающие системную стероидную терапию на момент включения в исследование, за исключением местных, глазных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в эквивалентной дозе преднизона < 10 мг в день (допускаются физиологические заместительные дозы).
16. Получили антитимоцитарный глобулин в течение 14 дней или Кампат в течение 28 дней с момента включения.
17. Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию.
18. Пациенты, получившие живые вакцины в течение 30 дней до включения в исследование.
19. Беременность или кормление грудью.