Studio di fase I/Ib su NK che esprimono un recettore delle cellule T (TCR) con affinità potenziata contro NY-ESO-1

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con istologia di tutti i tumori, con un HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 o HLA-A*02:06 positivo e un'espressione positiva di NY-ESO-1 (>/= 50% di cellule tumorali 2+ o 3+ mediante IHC) nel campione tumorale di preiscrizione, per la coorte di aumento della dose. L'espressione NY-ESO deve essere confermata presso l'MDACC prima dell'ingresso nello studio.
2. Pazienti con sarcoma sinoviale confermato istologicamente (coorte 1) o liposarcoma mixoide/a cellule rotonde (coorte 2), con un HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 o HLA-A*02:06 positivo e un positivo espressione di NY-ESO-1 (>/= 50% di cellule tumorali 2+ o 3+ mediante IHC) nel campione tumorale di pre-arruolamento, per le coorti di espansione. I campioni d'archivio saranno ammessi per lo screening. L'espressione NY-ESO deve essere confermata presso l'MDACC prima dell'ingresso nello studio.
3. I pazienti devono soddisfare i criteri di ammissibilità specifici della malattia (vedere di seguito).
4. I pazienti devono avere avuto una recidiva o essere diventati refrattari al trattamento standard di cura e devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica comprendente doxorubicina e/o ifosfamide (sarcoma sinoviale e MRCLS) o trabectedina (MRCLS).
5. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 al momento dell'arruolamento.
6. I pazienti devono essere trascorsi almeno 2 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica al momento della prima somministrazione della chemioterapia linfodepletiva. I pazienti possono continuare gli inibitori della tirosina chinasi o altre terapie mirate fino ad almeno 3 giorni prima della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva.
7. I pazienti devono essere trascorsi almeno 3 mesi da qualsiasi terapia cellulare per tumori maligni.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (Appendice A).

9. Funzione organica adeguata allo screening, come definita da quanto segue:

   1. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl o velocità di filtrazione glomerulare stimata (equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
   2. Epatico: alanina transaminasi (ALT)/aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 x ULN se metastasi epatiche documentate, bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl o ≤ 3,0 mg/dl per i pazienti con sindrome di Gilbert. Sindrome. Nessuna storia di cirrosi epatica e nessuna ascite.
   3. Cardiaco: frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, nessun versamento pericardico clinicamente significativo determinato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) e nessuna malattia cardiaca sintomatica o storia di grave aritmia ventricolare (ovvero, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici)
   4. Polmonare: nessun versamento pleurico clinicamente significativo (secondo il giudizio del ricercatore principale [PI]) e saturazione di ossigeno al basale ≥ 92% nell'aria ambiente,
   5. Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3, conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 ed emoglobina ≥ 8 g/dL
   6. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ULN. I pazienti che assumono dosi terapeutiche di farmaci anticoagulanti devono avere INR e/o aPTT ≤ al limite superiore dell'intervallo terapeutico per l'uso previsto.
10. In grado di fornire il consenso informato scritto.
11. Età 16-80 anni.
12. Peso ≥40 chilogrammi.

13. Tutti i pazienti di sesso maschile e femminile in grado di avere figli devono praticare un efficace controllo delle nascite durante la terapia in studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Forme accettabili di controllo delle nascite per le pazienti di sesso femminile includono: controllo delle nascite ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza. Le pazienti di sesso femminile che rimangono incinte o sospettano una gravidanza devono informare immediatamente il proprio medico. Le pazienti di sesso femminile che rimangono incinte verranno sospese dallo studio. Gli uomini che possono avere figli devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia in studio.

    Forme accettabili di controllo delle nascite per i pazienti di sesso maschile includono: preservativo con spermicida o astinenza. Se il paziente maschio diventa padre o sospetta di averlo avuto durante lo studio, deve informare immediatamente il suo medico.

14. Test di gravidanza negativo su siero o urina con beta gonadotropina corionica umana per donne in età fertile (definite come non in postmenopausa da 24 mesi o senza precedente sterilizzazione chirurgica o donne in allattamento) allo screening.
15. Consenso firmato al follow-up a lungo termine sul protocollo PA17-0483.
16. Criteri di inclusione specifici per la malattia
17. Tumori solidi avanzati a. I pazienti con tumori solidi localmente avanzati e/o metastatici possono essere arruolati nella fase di incremento della dose. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia standard.

18 Sarcoma sinoviale (SS)

UN. I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente di sarcoma sinoviale con conferma della presenza di una traslocazione tra SYT sul cromosoma X e SSX1, SSX2 o SSX4 sul cromosoma 18 (può essere presentato nel referto patologico come t (X; 18) ).

19. Liposarcoma mixoide/a cellule rotonde (MRCLS)

UN. I pazienti devono avere liposarcoma mixoide/a cellule rotonde confermato istologicamente con conferma mediante la presenza della traslocazione cromosomica reciproca t(12;16)(q13;p11) o t(12; 22) (q13;q12).

Criteri di esclusione:

1. Presenza di tossicità clinicamente significativa ≥ Grado 2 derivante da precedente trattamento antitumorale, come determinato dal PI.
2. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che richiedono antimicrobici IV per la gestione o che non rispondono alla terapia appropriata. Nota: i pazienti con infezione semplice delle vie urinarie e faringite batterica non complicata sono ammessi se rispondono al trattamento attivo.
3. Epatite B o C attiva nota.
4. Virus noto dell'immunodeficienza umana con carica virale rilevabile.
5. Presenza di disturbi neurologici attivi.
6. Malattia autoimmune attiva entro 12 mesi dall'arruolamento (esclusa la psoriasi di basso grado o la malattia autoimmune della tiroide ben controllata).
7. Amiloidosi o sindrome POEMS.

8. Coinvolgimento sintomatico o incontrollato del sistema nervoso centrale o segni di compressione del midollo.

   Nel caso sia indicata la radioterapia il washout deve essere di almeno 14 giorni.

   I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati ai valori basali), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite metastasi e non stanno utilizzando corticosteroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.

9. I pazienti non devono avere avuto nessun altro tumore maligno negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ di qualsiasi sito, adeguatamente trattato (senza recidiva dopo resezione o post radioterapia), carcinoma della cervice o carcinomi basocellulari o a cellule squamose della pelle, o carcinomi non attivi attivi un secondo tumore maligno potenzialmente letale che, a giudizio dello sperimentatore, non interferirebbe potenzialmente con la capacità del paziente di partecipare e/o completare questo studio. Gli esempi includono ma non sono limitati a: cancro uroteliale di grado Ta o T1 e adenocarcinoma della prostata trattati mediante sorveglianza attiva.

10. Presenza di qualsiasi altra condizione medica grave che possa mettere in pericolo il paziente a discrezione dello sperimentatore, incluso ma non limitato a:

    • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
    • Infarto miocardico o ictus ≤ 26 settimane prima dell'infusione di cellule NK NY-ESO-1 TCR/IL-15
    • Angina instabile entro ≤ 13 settimane prima dell'infusione di cellule NK NY-ESO-1 TCR/IL-15 a meno che la malattia di base non sia stata corretta mediante intervento procedurale (ad es. stent, bypass)
    • Stenosi aortica grave.
    • Aritmia incontrollata, considerata secondo la valutazione PI.
    • Sindrome del QT lungo congenita.
    • Documentazione, durante il processo di screening, di un QTc > 470 millisecondi secondo i criteri di Fredericia (QTcF) basato sulla media di 3 elettrocardiogrammi (ECG) eseguiti a circa 1 minuto di distanza e tutti entro 10 minuti l'uno dall'altro. Il paziente deve restare sdraiato per 5 minuti prima degli ECG. Per questo criterio di esclusione possono essere utilizzate letture locali.
11. Intervento chirurgico maggiore < 4 settimane prima della prima dose di chemioterapia linfodepletiva.
12. Uso concomitante di altri agenti sperimentali.
13. Uso concomitante di altri agenti antitumorali.
14. Ha ricevuto in precedenza qualsiasi terapia anti-NY-ESO-1.
15. Pazienti che ricevevano terapia steroidea sistemica al momento dell'arruolamento, con un'eccezione per corticosteroidi topici, oculari, intranasali e inalatori, o corticosteroidi sistemici a una dose equivalente ≤ 10 mg di prednisone al giorno (sono consentite dosi sostitutive fisiologiche).
16. Ricevuta globulina antitimocitaria entro 14 giorni o Campath entro 28 giorni dall'arruolamento.
17. Pazienti in terapia immunosoppressiva.
18. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
19. Incinta o allattamento.