Phase-I/Ib-Studie zu NK, der einen affinitätsverstärkten T-Zell-Rezeptor (TCR) gegen NY-ESO-1 exprimiert

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit jeglicher Krebshistologie, mit einem HLA-A*02:01-, HLA-A*02:05- oder HLA-A*02:06-positiven und einer positiven Expression von NY-ESO-1 (>/= 50 % Tumorzellen). 2+ oder 3+ nach IHC) in der Tumorprobe vor der Aufnahme in die Dosissteigerungskohorte. Die NY-ESO-Expression muss vor Studienbeginn am MDACC bestätigt werden.
2. Patienten mit histologisch bestätigtem Synovialsarkom (Kohorte 1) oder myxoidem/rundzelligem Liposarkom (Kohorte 2), mit einem HLA-A*02:01-, HLA-A*02:05- oder HLA-A*02:06-Positiv und einem positiven Expression von NY-ESO-1 (>/= 50 % Tumorzellen 2+ oder 3+ nach IHC) in der Tumorprobe vor der Aufnahme in die Expansionskohorten. Zur Durchsicht sind Archivproben zugelassen. Die NY-ESO-Expression muss vor Studienbeginn am MDACC bestätigt werden.
3. Die Patienten müssen krankheitsspezifische Zulassungskriterien erfüllen (siehe unten).
4. Die Patienten müssen einen Rückfall erlitten haben oder auf die Standardbehandlung nicht mehr ansprechen und müssen zuvor mindestens eine systemische Therapielinie einschließlich Doxorubicin und/oder Ifosfamid (Synovialsarkom und MRCLS) oder Trabectedin (MRCLS) erhalten haben.
5. Patienten müssen bei der Einschreibung eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.
6. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie mindestens 2 Wochen von der letzten zytotoxischen Chemotherapie entfernt sein. Patienten können Tyrosinkinaseinhibitoren oder andere gezielte Therapien bis mindestens 3 Tage vor der Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie fortsetzen.
7. Bei den Patienten muss eine Zelltherapie gegen Malignität mindestens 3 Monate zurückliegen.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (Anhang A).

9. Angemessene Organfunktion beim Screening, wie durch Folgendes definiert:

   1. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
   2. Leber: Alanin-Transaminase (ALT)/Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl oder ≤ 3,0 mg/dl für Patienten mit Gilbert-Syndrom Syndrom. Keine Vorgeschichte von Leberzirrhose und kein Aszites.
   3. Herz: Herzauswurffraktion ≥ 50 %, kein klinisch signifikanter Perikarderguss, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, und keine symptomatische Herzerkrankung oder schwere ventrikuläre Arrhythmie in der Vorgeschichte (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Block oder andere Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert werden kann)
   4. Pulmonal: Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss (nach Einschätzung des Hauptprüfers [PI]) und Ausgangssauerstoffsättigung ≥ 92 % der Raumluft,
   5. Hämatologisch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 und Hämoglobin ≥ 8 g/dl
   6. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulationsmedikamenten einnehmen, müssen eine INR und/oder aPTT ≤ der Obergrenze des therapeutischen Bereichs für den beabsichtigten Gebrauch haben.
10. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
11. Im Alter von 16-80 Jahren.
12. Gewicht ≥40 kg.

13. Alle männlichen und weiblichen Patienten, die Kinder bekommen können, müssen während der Studientherapie und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung für weibliche Patienten gehören: hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz. Patientinnen, die schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, müssen unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Patientinnen, die schwanger werden, werden aus der Studie ausgeschlossen. Männer, die Kinder bekommen können, müssen während der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

    Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung für männliche Patienten gehören: Kondom mit Spermizid oder Abstinenz. Wenn der männliche Patient während der Studie ein Kind zeugt oder vermutet, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er unverzüglich seinen Arzt benachrichtigen.

14. Negativer Serum- oder Urin-Beta-Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin für Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als seit 24 Monaten nicht postmenopausal oder ohne vorherige chirurgische Sterilisation oder stillende Frauen) beim Screening.
15. Unterzeichnete Zustimmung zur langfristigen Nachbeobachtung gemäß Protokoll PA17-0483.
16. Krankheitsspezifische Einschlusskriterien
17. Fortgeschrittene solide Tumoren a. Patienten mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden Tumoren können in die Dosissteigerungsphase aufgenommen werden. Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Standardtherapie erhalten haben.

18 Synovialsarkom (SS)

A. Bei den Patienten muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines Synovialsarkoms mit Bestätigung durch das Vorhandensein einer Translokation zwischen SYT auf dem X-Chromosom und SSX1, SSX2 oder SSX4 auf Chromosom 18 vorliegen (kann im Pathologiebericht als t (X; 18) dargestellt werden). ).

19. Myxoides/rundzelliges Liposarkom (MRCLS)

A. Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigtes myxoides/rundzelliges Liposarkom mit Bestätigung durch das Vorhandensein der reziproken chromosomalen Translokation t(12;16)(q13;p11) oder t(12;22) (q13;q12) vorliegen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer klinisch signifikanten Toxizität ≥ Grad 2 aus einer früheren Krebsbehandlung, wie vom PI festgestellt.
2. Vorliegen einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die intravenös antimikrobielle Medikamente zur Behandlung erfordert oder nicht auf eine geeignete Therapie anspricht. Hinweis: Patienten mit einer einfachen Harnwegsinfektion und einer unkomplizierten bakteriellen Pharyngitis sind zugelassen, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
3. Bekannte aktive Hepatitis B oder C.
4. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus mit nachweisbarer Viruslast.
5. Vorliegen einer oder mehrerer aktiver neurologischer Störungen.
6. Aktive Autoimmunerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung (ausgenommen niedriggradige Psoriasis oder gut kontrollierte Autoimmunerkrankung der Schilddrüse).
7. Amyloidose oder POEMS-Syndrom.

8. Symptomatische oder unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems oder Anzeichen einer Nabelschnurkompression.

   Wenn eine Strahlentherapie indiziert ist, muss die Auswaschphase mindestens 14 Tage betragen.

   Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und vor der Studienbehandlung mindestens 7 Tage lang keine Kortikosteroide angewendet haben.

9. Bei den Patienten dürfen innerhalb der letzten 2 Jahre keine anderen bösartigen Erkrankungen aufgetreten sein, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen jeglicher Lokalisation, ausreichend behandelten (ohne Wiederauftreten nach Resektion oder Strahlentherapie) Karzinomen des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder aktiven nicht- lebensbedrohlicher zweiter bösartiger Tumor, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme und/oder zum Abschluss dieser Studie möglicherweise nicht beeinträchtigen würde. Beispiele hierfür sind unter anderem: Urothelkrebs Grad Ta oder T1 und Adenokarzinom der Prostata, die durch aktive Überwachung behandelt werden.

10. Vorliegen einer anderen schwerwiegenden Erkrankung, die den Patienten nach Ermessen des Prüfers gefährden könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
    • Myokardinfarkt oder Schlaganfall ≤ 26 Wochen vor der Infusion von NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-Zellen
    • Instabile Angina pectoris innerhalb von ≤ 13 Wochen vor der Infusion von NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK-Zellen, es sei denn, die Grunderkrankung wurde durch verfahrenstechnische Eingriffe (z. B. Stent, Bypass) korrigiert.
    • Schwere Aortenstenose.
    • Unkontrollierte Arrhythmie, berücksichtigt gemäß PI-Bewertung.
    • Angeborenes langes QT-Syndrom.
    • Dokumentation während des Screening-Prozesses eines QTc > 470 Millisekunden nach Fredericia-Kriterien (QTcF), basierend auf dem Durchschnitt von 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), die im Abstand von etwa 1 Minute und alle innerhalb von 10 Minuten voneinander aufgenommen wurden. Der Patient sollte vor dem EKG 5 Minuten lang liegen. Für dieses Ausschlusskriterium können lokale Messwerte verwendet werden.
11. Größere Operation < 4 Wochen vor der ersten Dosis einer lymphodepletierenden Chemotherapie.
12. Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate.
13. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel.
14. Zuvor eine Anti-NY-ESO-1-Therapie erhalten haben.
15. Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine systemische Steroidtherapie erhalten, mit Ausnahme von topischen, okularen, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in einer äquivalenten Dosis ≤ 10 mg Prednison täglich (physiologische Ersatzdosen sind zulässig).
16. Sie haben innerhalb von 14 Tagen Antithymozytenglobulin oder innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung Campath erhalten.
17. Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten.
18. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung Lebendimpfstoffe erhalten haben.
19. Schwanger oder stillend.