Fáze I/Ib studie NK exprimující afinitně zesílený T-buněčný receptor (TCR) proti NY-ESO-1

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s celou histologií rakoviny, s HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 nebo HLA-A*02:06 pozitivní a pozitivní expresí NY-ESO-1 (>/= 50 % nádorových buněk 2+ nebo 3+ pomocí IHC) ve vzorku nádoru před zařazením do studie pro kohortu s eskalací dávky. Exprese NY-ESO musí být potvrzena na MDACC před vstupem do studie.
2. Pacienti s histologicky potvrzeným synoviálním sarkomem (kohorta 1) nebo myxoidním/kulatým buněčným liposarkomem (kohorta 2), s HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 nebo HLA-A*02:06 pozitivní a pozitivní exprese NY-ESO-1 (>/= 50 % nádorových buněk 2+ nebo 3+ pomocí IHC) ve vzorku nádoru před zařazením do studie pro expanzní kohorty. Archivní vzorky budou povoleny k promítání. Exprese NY-ESO musí být potvrzena na MDACC před vstupem do studie.
3. Pacienti musí splňovat kritéria způsobilosti specifická pro onemocnění (viz níže).
4. Pacienti musí mít relaps nebo se stát refrakterní na standardní léčbu a musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii systémové léčby zahrnující buď doxorubicin a/nebo ifosfamid (synoviální sarkom a MRCLS) nebo trabektedin (MRCLS).
5. Pacienti musí mít při registraci měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Pacienti musí být alespoň 2 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie v době prvního podání lymfodepleční chemoterapie. Pacienti mohou pokračovat v podávání inhibitorů tyrosinkinázy nebo jiných cílených terapií alespoň 3 dny před podáním lymfodepleční chemoterapie.
7. Pacienti musí být alespoň 3 měsíce od jakékoli buněčné terapie pro malignitu.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (příloha A).

9. Přiměřená funkce orgánů při screeningu, jak je definována následovně:

   1. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (rovnice spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Jaterní: alanintransamináza (ALT)/aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou dokumentované jaterní metastázy, celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl nebo ≤ 3,0 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou Syndrom. Bez anamnézy jaterní cirhózy a bez ascitu.
   3. Srdeční: Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, žádný klinicky významný perikardiální výpotek podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) a žádné symptomatické srdeční onemocnění nebo závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace), atrioventrikulární blokáda vysokého stupně nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickými léky)
   4. Plicní: Žádný klinicky významný pleurální výpotek (podle úsudku hlavního zkoušejícího [PI]) a základní saturace kyslíkem ≥ 92 % na vzduchu v místnosti,
   5. Hematologické: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3, počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 a hemoglobin ≥ 8 g/dl
   6. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 ULN. Pacienti s terapeutickými dávkami antikoagulační medikace musí mít INR a/nebo aPTT ≤ horní hranici terapeutického rozmezí pro zamýšlené použití.
10. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
11. Ve věku 16-80 let.
12. Hmotnost ≥40 kg.

13. Všichni pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří mohou mít děti, musí během studijní terapie a po dobu až 3 měsíců po dokončení studijní terapie používat účinnou antikoncepci. Mezi přijatelné formy antikoncepce pro pacientky patří: hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinence. Pacientky, které otěhotní nebo mají podezření na těhotenství, musí okamžitě informovat svého lékaře. Pacientky, které otěhotní, budou ze studie vyřazeny. Muži, kteří mohou mít děti, musí během studijní terapie používat účinnou antikoncepci.

    Mezi přijatelné formy antikoncepce pro mužské pacienty patří: kondom se spermicidem nebo abstinence. Pokud mužský pacient zplodí dítě nebo má podezření, že během studie zplodil dítě, musí to okamžitě oznámit svému lékaři.

14. Negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin v séru nebo moči u žen ve fertilním věku (definovaných jako ženy, které nejsou postmenopauzální po dobu 24 měsíců nebo žádné předchozí chirurgické sterilizace nebo kojící ženy) při screeningu.
15. Podepsaný souhlas s dlouhodobým sledováním protokolu PA17-0483.
16. Kritéria zařazení specifická pro onemocnění
17. Pokročilé solidní nádory a. Do fáze eskalace dávky mohou být zařazeni pacienti s lokálně pokročilými a/nebo metastatickými solidními nádory. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii standardní terapie.

18 Synoviální sarkom (SS)

A. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu synoviálního sarkomu s potvrzením přítomnosti translokace mezi SYT na chromozomu X a SSX1, SSX2 nebo SSX4 na chromozomu 18 (může být uvedeno v patologické zprávě jako t (X; 18) ).

19. Myxoidní/kulatý buněčný liposarkom (MRCLS)

A. Pacienti musí mít histologicky potvrzený myxoidní/kulatobuněčný liposarkom s potvrzením přítomnosti reciproční chromozomální translokace t(12;16)(q13;p11) nebo t(12;22) (q13;q12).

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost klinicky významné toxicity ≥ 2. stupně z předchozí protinádorové léčby, jak je stanoveno pomocí PI.
2. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu k léčbě nebo nereagující na vhodnou terapii. Poznámka: Pacienti s jednoduchou infekcí močových cest a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou jsou povoleni, pokud reagují na aktivní léčbu.
3. Známá aktivní hepatitida B nebo C.
4. Známý virus lidské imunodeficience s detekovatelnou virovou zátěží.
5. Přítomnost aktivních neurologických poruch.
6. Aktivní autoimunitní onemocnění do 12 měsíců od zařazení do studie (s výjimkou psoriázy nízkého stupně nebo dobře kontrolovaného autoimunitního onemocnění štítné žlázy).
7. Amyloidóza nebo syndrom POEMS.

8. Symptomatické nebo nekontrolované postižení centrálního nervového systému nebo známky komprese míchy.

   V případě, že je indikována radioterapie, musí vymývání trvat minimálně 14 dní.

   Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají kortikosteroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.

9. Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace, adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii), karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo aktivního ne život ohrožující druhá malignita, která by podle názoru zkoušejícího potenciálně nenarušila schopnost pacienta účastnit se a/nebo dokončit tuto studii. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: uroteliální rakovinu stupně Ta nebo T1 a adenokarcinom prostaty léčený aktivním sledováním.

10. Přítomnost jakéhokoli jiného závažného zdravotního stavu, který může ohrozit pacienta podle uvážení zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na:

    • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
    • Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda ≤ 26 týdnů před infuzí buněk NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK
    • Nestabilní angina pectoris během ≤ 13 týdnů před infuzí buněk NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK, pokud základní onemocnění nebylo upraveno procedurální intervencí (např. stent, bypass)
    • Těžká aortální stenóza.
    • Nekontrolovaná arytmie, zvažovaná podle hodnocení PI.
    • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
    • Dokumentace během procesu screeningu QTc > 470 milisekund podle kritérií Fredericia (QTcF) na základě průměru 3 elektrokardiogramů (EKG) odebraných přibližně 1 minutu od sebe a všechny v rozmezí 10 minut od sebe. Před EKG by měl pacient ležet 5 minut. Pro toto vylučovací kritérium lze použít místní odečty.
11. Velká operace < 4 týdny před první dávkou lymfodepleční chemoterapie.
12. Současné užívání jiných zkoumaných látek.
13. Současné užívání jiných protirakovinných látek.
14. Dříve dostával jakoukoli anti-NY-ESO-1 terapii.
15. Pacienti léčení systémovou steroidní terapií v době zařazení, s výjimkou topických, očních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v ekvivalentní dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (fyziologické substituční dávky jsou povoleny).
16. Antithymocytární globulin byl přijat do 14 dnů nebo Campath do 28 dnů od zařazení.
17. Pacienti, kteří dostávají imunosupresivní léčbu.
18. Pacienti, kteří dostali živé vakcíny do 30 dnů před zařazením.
19. Těhotné nebo kojící.