Badanie fazy I/Ib nad NK wyrażającym receptor komórek T (TCR) o wzmocnionym powinowactwie przeciwko NY-ESO-1

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z jakąkolwiek histologią nowotworu, z dodatnim wynikiem HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 lub HLA-A*02:06 i dodatnią ekspresją NY-ESO-1 (>/= 50% komórek nowotworowych 2+ lub 3+ według IHC) w próbce nowotworu przed włączeniem do badania, dla kohorty ze zwiększaną dawką. Przed przystąpieniem do badania ekspresję NY-ESO należy potwierdzić w MDACC.
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym mięsakiem maziowym (kohorta 1) lub tłuszczakomięsakiem śluzowatym/okrągłokomórkowym (kohorta 2), z dodatnim i dodatnim wynikiem HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 lub HLA-A*02:06 ekspresja NY-ESO-1 (>/= 50% komórek nowotworowych 2+ lub 3+ według IHC) w próbce nowotworu przed rejestracją, dla kohort ekspansyjnych. Próbki archiwalne zostaną dopuszczone do projekcji. Przed przystąpieniem do badania ekspresję NY-ESO należy potwierdzić w MDACC.
3. Pacjenci muszą spełniać kryteria kwalifikacyjne specyficzne dla choroby (patrz poniżej).
4. U pacjentów musi wystąpić nawrót choroby lub oporność na standardowe leczenie i muszą oni otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię leczenia ogólnoustrojowego, w tym doksorubicynę i (lub) ifosfamid (mięsak maziowy i MRCLS) lub trabektedynę (MRCLS).
5. W momencie rejestracji pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.
6. W momencie pierwszego podania chemioterapii limfodeplecyjnej pacjenci muszą minąć co najmniej 2 tygodnie od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci mogą kontynuować leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej lub innymi terapiami celowanymi co najmniej 3 dni przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej.
7. Pacjenci muszą minąć co najmniej 3 miesiące od jakiejkolwiek terapii komórkowej nowotworu złośliwego.
8. Stan wyników Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (Załącznik A).

9. Odpowiednia czynność narządów podczas badania przesiewowego, zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Nerki: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (równanie przewlekłej choroby nerek Epidemiology Collaboration) ≥45 ml/min/1,73 m2
   2. Wątroba: transaminaza alaninowa (ALT)/transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 x GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl lub ≤ 3,0 mg/dl u pacjentów z zespołem Gilberta Zespół. Brak historii marskości wątroby i wodobrzusza.
   3. Układ sercowy: frakcja wyrzutowa serca ≥ 50%, brak klinicznie istotnego wysięku osierdziowego stwierdzonego za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub badania wielobramkowego (MUGA) oraz brak objawowej choroby serca lub ciężkiej arytmii komorowej w wywiadzie (tj. częstoskurczu komorowego lub migotania komór), blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia lub inne zaburzenia rytmu serca wymagające stosowania leków antyarytmicznych (z wyjątkiem migotania przedsionków, które jest dobrze kontrolowane lekami antyarytmicznymi)
   4. Płucne: Brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej (według oceny głównego badacza [PI]) i wyjściowe nasycenie tlenem ≥ 92% w powietrzu pokojowym,
   5. Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3, liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 i hemoglobina ≥ 8 g/dl
   6. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 GGN. Pacjenci przyjmujący terapeutyczne dawki leków przeciwzakrzepowych muszą mieć INR i/lub aPTT ≤ górną granicę zakresu terapeutycznego dla zamierzonego zastosowania.
10. Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
11. Wiek 16-80 lat.
12. Waga ≥40 kg.

13. Wszyscy pacjenci płci męskiej i żeńskiej mogący mieć dzieci muszą stosować skuteczną kontrolę urodzeń w trakcie trwania badanej terapii i przez okres do 3 miesięcy po jej zakończeniu. Dopuszczalne formy antykoncepcji u pacjentek obejmują: antykoncepcję hormonalną, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencję. Pacjentki, które zajdą w ciążę lub podejrzewają ciążę, muszą natychmiast powiadomić lekarza. Pacjentki, które zajdą w ciążę, zostaną usunięte z badania. Mężczyźni mogący mieć dzieci muszą podczas leczenia objętego badaniem stosować skuteczną antykoncepcję.

    Dopuszczalne formy antykoncepcji u mężczyzn obejmują: prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencję. Jeżeli pacjent płci męskiej zostanie ojcem dziecka lub podejrzewa, że ​​został ojcem w trakcie badania, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza.

14. Ujemny wynik testu ciążowego na obecność beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanych jako niebędące po menopauzie przez 24 miesiące lub niepoddawane wcześniej sterylizacji chirurgicznej lub kobiety karmiące piersią) podczas badania przesiewowego.
15. Podpisano zgodę na długoterminową obserwację protokołu PA17-0483.
16. Kryteria włączenia specyficzne dla choroby
17. Zaawansowane nowotwory lite a. Do fazy zwiększania dawki można włączyć pacjentów z miejscowo zaawansowanymi i/lub przerzutowymi guzami litymi. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną linię standardowego leczenia.

18 Mięsak maziowy (SS)

A. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie mięsaka maziowego z potwierdzeniem obecności translokacji pomiędzy SYT na chromosomie X a SSX1, SSX2 lub SSX4 na chromosomie 18 (może być przedstawione w raporcie patologicznym jako t (X; 18) ).

19. Liposakomięsak śluzowaty/okrągłokomórkowy (MRCLS)

A. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzony liposarcomę śluzowatą/okrągłokomórkową z potwierdzeniem obecnością wzajemnej translokacji chromosomalnej t(12;16)(q13;p11) lub t(12; 22) (q13;q12).

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność istotnej klinicznie toksyczności ≥ 2. stopnia w wyniku poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego, jak określono na podstawie PI.
2. Obecność infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej wymagającej dożylnego podania środków przeciwdrobnoustrojowych lub niereagującej na odpowiednią terapię. Uwaga: Dopuszcza się leczenie u pacjentów z prostym zakażeniem dróg moczowych i niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.
3. Znane Aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.
4. Znany ludzki wirus niedoboru odporności z wykrywalnym wiremią.
5. Obecność aktywnych zaburzeń neurologicznych.
6. Aktywna choroba autoimmunologiczna w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania (z wyjątkiem łuszczycy o niskim stopniu nasilenia lub dobrze kontrolowanej autoimmunologicznej choroby tarczycy).
7. Amyloidoza lub zespół POEMS.

8. Objawowe lub niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub oznaki ucisku rdzenia kręgowego.

   Jeżeli wskazana jest radioterapia, okres wymywania leku musi wynosić co najmniej 14 dni.

   Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie ma dowodów na obecność nowego lub powiększonego mózgu. przerzutami i nie stosują kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.

9. Pacjenci nie mogą mieć w ciągu ostatnich 2 lat żadnych innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka in situ o dowolnej lokalizacji, odpowiednio leczonego (bez nawrotu po resekcji lub radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub aktywnego nie- zagrażający życiu drugi nowotwór złośliwy, który w opinii badacza nie będzie potencjalnie zakłócał zdolności pacjenta do udziału i/lub ukończenia tego badania. Przykłady obejmują między innymi: raka nabłonka dróg moczowych stopnia Ta lub T1 oraz gruczolakoraka prostaty leczonego metodą aktywnego nadzoru.

10. Obecność innego poważnego stanu chorobowego, który według uznania badacza może stanowić zagrożenie dla pacjenta, w tym między innymi:

    • Niewydolność serca klasy III lub IV New York Heart Association
    • Zawał mięśnia sercowego lub udar ≤ 26 tygodni przed infuzją komórek NK NY-ESO-1 TCR/IL-15
    • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu ≤ 13 tygodni przed wlewem komórek NK NY-ESO-1 TCR/IL-15, chyba że choroba podstawowa została skorygowana zabiegami zabiegowymi (np. wszczepienie stentu, bajpasu)
    • Ciężkie zwężenie aorty.
    • Niekontrolowana arytmia, brana pod uwagę na podstawie oceny PI.
    • Wrodzony zespół długiego QT.
    • Dokumentacja podczas procesu przesiewowego QTc > 470 milisekund według kryteriów Fredericia (QTcF) w oparciu o średnią z 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie około 1 minuty i wszystkie w odstępie 10 minut. Przed wykonaniem EKG pacjent powinien leżeć przez 5 minut. Do tego kryterium wykluczenia można wykorzystać odczyty lokalne.
11. Poważny zabieg chirurgiczny < 4 tygodnie przed pierwszą dawką chemioterapii limfodeplecyjnej.
12. Jednoczesne stosowanie innych badanych środków.
13. Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych.
14. Wcześniej otrzymywał jakąkolwiek terapię anty-NY-ESO-1.
15. Pacjenci otrzymujący steroidoterapię ogólnoustrojową w momencie włączenia do badania, z wyjątkiem kortykosteroidów stosowanych miejscowo, do oczu, do nosa i wziewnych lub kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w równoważnej dawce ≤ 10 mg prednizonu na dobę (dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze).
16. Otrzymano globulinę antytymocytową w ciągu 14 dni lub Campath w ciągu 28 dni od włączenia.
17. Pacjenci otrzymujący terapię immunosupresyjną.
18. Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
19. Ciąża lub karmienie piersią.