Inhibition de la kétohexokinase dans l'intolérance héréditaire au fructose (KHKi in HFI)
Innocuité et efficacité à court terme de l'inhibition de la kétohexokinase chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose
L'intolérance héréditaire au fructose (HFI) est une erreur innée rare du métabolisme. Les patients atteints d'HFI développent des douleurs abdominales aiguës, des nausées, des vomissements, une hypoglycémie et un dysfonctionnement tubulaire proximal lors de la consommation d'un produit alimentaire contenant du fructose. Dans de rares cas, une consommation (prolongée) de fructose peut même entraîner une insuffisance hépatique et rénale. Les patients atteints d’HFI sont donc traités tout au long de leur vie avec un régime pauvre en fructose. Des études animales ont montré que les manifestations cliniques du HFI sont abrogées lors de l'inhibition de la cétohexokinase (KHK), l'enzyme qui catalyse la première étape du métabolisme du fructose.
Récemment, le PF-06835919, un inhibiteur de KHK (KHKi), a été développé comme nouveau traitement de la stéatose hépatique non alcoolique. Le composé a été bien toléré dans plusieurs essais cliniques de phase II.
On suppose que le PF-06835919 est également efficace chez les patients atteints d'HFI.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Justification : L'intolérance héréditaire au fructose (HFI) est une erreur innée rare du métabolisme. Les patients atteints d'HFI développent des douleurs abdominales aiguës, des nausées, des vomissements, une hypoglycémie et un dysfonctionnement tubulaire proximal lors de la consommation d'un produit alimentaire contenant du fructose. Dans de rares cas, une consommation (prolongée) de fructose peut même entraîner une insuffisance hépatique et rénale. Les patients atteints d’HFI sont donc traités tout au long de leur vie avec un régime pauvre en fructose. Des études animales ont montré que les manifestations cliniques du HFI sont abrogées lors de l'inhibition de la cétohexokinase (KHK), l'enzyme qui catalyse la première étape du métabolisme du fructose.
Récemment, le PF-06835919, un inhibiteur de KHK (KHKi), a été développé comme nouveau traitement de la stéatose hépatique non alcoolique. Le composé a été bien toléré dans plusieurs essais cliniques de phase II.
On suppose que le PF-06835919 est également efficace chez les patients atteints d'HFI. Objectif : Étudier les effets du PF-06835919 sur la tolérance au fructose et la teneur en lipides intrahépatiques chez les patients atteints d'HFI. Conception de l'étude : étude pilote ouverte Population étudiée : trois patients adultes atteints d'HFI seront traités avec le PF-06835919. Cinq individus adultes en bonne santé seront inclus (mais ne seront pas traités) comme référence. Intervention (le cas échéant) : les patients reçoivent une fois par jour (le matin) trois comprimés de 100 mg de PF-06835919 pendant 9 jours. Ils seront ensuite progressivement exposés à des doses croissantes de fructose ou de glucose par voie orale (en aveugle). Les individus en bonne santé ne subiront une exposition orale au fructose qu'à titre de référence. Principaux paramètres/critères d'évaluation de l'étude : teneur en lipides intrahépatiques évaluée par spectroscopie de résonance magnétique du proton (au départ et à la fin), tolérance intestinale au fructose (après le fructose oral par rapport au glucose oral), tolérance hépatique au fructose (glucose sérique et phosphate après le fructose oral par rapport au individus sains) et la tolérance rénale au fructose (glucose urinaire, phosphate, pH et acides aminés après fructose oral par rapport aux individus sains). Nature et étendue
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Limburg
-
Maastricht, Limburg, Pays-Bas, 6202AZ
- Maastricht University Medical Centre
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Les participants sont en mesure de fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude
- Utilisation d'une contraception efficace (applicable uniquement aux femmes préménopausées ; un test de grossesse sera effectué chez ces femmes au départ)
- Âgé de ≥ 18 ans
Critère d'exclusion:
- Diabète sucré
- Grossesse
- Patients présentant une insuffisance cardiaque congestive et/ou une insuffisance rénale et/ou hépatique sévère
- Hypertension incontrôlée
- Inscription antérieure à une étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois ou jugée par l'investigateur, ce qui pourrait éventuellement entraver les résultats de notre étude
- Utilisation de médicaments qui inhibent les transporteurs du polypeptide B1 (OATPB1) transportant les anions organiques (par ex. rifampicine, gemfibrozil, ciclosporine, érythromcyine et clarithromycine)*
- Traitement par irinotécan* Contre-indications éventuelles à l'IRM*
Sujets qui ne souhaitent pas être informés de découvertes médicales inattendues
- Critère d'exclusion pour les patients HFI uniquement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Patients IHF
Les participants HFI recevront le PF-06835919 pendant 9 jours.
Dosage; une fois par jour 300 mg de PF-06835919 sous forme de 3 comprimés, par voie orale.
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Inhibiteur actif de la cétohexokinase
Autres noms:
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Aucune intervention: Contrôles sains
Les contrôles sains ne recevront aucune intervention, mais un seul test de tolérance au fructose.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Tolérance intestinale au fructose,
Délai: 9 jours
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une échelle visuelle analogique de 1 à 10 pour les douleurs abdominales sera utilisée.
Toutes les 5 minutes supplémentaires, il sera demandé au participant s'il a des nausées, et plus, moins ou des nausées similaires à 5 minutes auparavant.
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9 jours
|
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Tolérance intestinale au fructose,
Délai: 9 jours
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Toutes les 5 minutes, il sera demandé au participant s'il a des nausées, et plus, moins ou des nausées similaires à 5 minutes auparavant.
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9 jours
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Tolérance rénale au fructose
Délai: 9 jours
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PH urinaire
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9 jours
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Tolérance rénale au fructose
Délai: 9 jours
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Teneur en glucose, mmol/L
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9 jours
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Tolérance rénale au fructose
Délai: 9 jours
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Teneur en phosphate mmol/L
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9 jours
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Tolérance rénale au fructose
Délai: 9 jours
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Teneur en acides aminés mmol/L
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9 jours
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Tolérance hépatique au fructose
Délai: 9 jours
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Glycémie sérique, mmol/L
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9 jours
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Tolérance hépatique au fructose
Délai: 9 jours
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Taux de phosphate sérique, mmol/L
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9 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Teneur en lipides intrahépatiques
Délai: 9 jours
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mesuré à l'aide de 1H-MRS au départ et à la fin
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9 jours
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Pression artérielle
Délai: 9 jours
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mesuré au départ et à la fin.
La pression systolique et diastolique sera évaluée
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9 jours
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Transferrine glycosylée
Délai: 9 jours
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mesuré au départ et à la fin.
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9 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Patrick Schrauwen, PhD, Maastricht University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NL83631.068.23 / METC23-006
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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