Ketohexokinase-hemming ved arvelig fruktoseintoleranse (KHKi in HFI)

Begrunnelse: Arvelig fruktoseintoleranse (HFI) er en sjelden medfødt metabolismefeil. Pasienter med HFI utvikler akutte magesmerter, kvalme, oppkast, hypoglykemi og proksimal tubulær dysfunksjon ved inntak av et fruktoseholdig matprodukt. I sjeldne tilfeller kan (langvarig) fruktoseforbruk til og med føre til lever- og nyresvikt. Pasienter med HFI behandles derfor med en livslang fruktosebegrenset diett. Dyrestudier har vist at de kliniske manifestasjonene av HFI oppheves ved hemming av ketoheksokinase (KHK), enzymet som katalyserer det første trinnet i fruktosemetabolismen.

Nylig ble PF-06835919, en KHK-hemmer (KHKi), utviklet som en ny behandling for ikke-alkoholisk fettleversykdom. Forbindelsen ble godt tolerert i flere fase II kliniske studier.

Det antas at PF-06835919 også er effektiv hos pasienter med HFI. Mål: Å studere effekten av PF-06835919 på fruktosetoleranse og intrahepatisk lipidinnhold hos pasienter med HFI. Studiedesign: åpen, pilotstudie Studiepopulasjon: tre voksne pasienter med HFI vil bli behandlet med PF-06835919. Fem voksne friske individer vil bli inkludert (men ikke behandlet) som referanse. Intervensjon (hvis aktuelt): Pasienter får en gang daglig (om morgenen) tre tabletter på 100 mg PF-06835919 i 9 dager. De vil deretter gradvis bli utsatt for økende doser av enten oral fruktose eller glukose (på en blind måte). Friske individer vil kun gjennomgå oral fruktoseeksponering, som referanse. Hovedundersøkelsesparametere/endepunkter: Intrahepatisk lipidinnhold vurdert ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (ved baseline og komplettering), intestinal fruktosetoleranse (etter oral fruktose sammenlignet med oral glukose), leverfruktosetoleranse (serumglukose og fosfat etter oral fruktose etter oral fruktose). friske individer) og renal fruktosetoleranse (uringlukose, fosfat, pH og aminosyrer etter oral fruktose sammenlignet med friske individer). Natur og omfang