Nératinib en association avec la chimiothérapie/trastuzumab/pembrolizumab dans le cancer gastro-œsophagien HER2

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome de la jonction œsophagienne, gastrique ou gastro-œsophagienne (GEJ) confirmé pathologiquement ou cytologiquement par l'établissement d'inscription.
• Les patients doivent avoir un adénocarcinome œsophagien, gastrique ou GEJ avec surexpression et/ou amplification de HER2 déterminée par immunohistochimie (IHC 3+) ou hybridation fluorescente in situ (FISH+ tel que défini comme un rapport HER2 : CEP17 ≥ 2,0 si IHC 2+). Aucun test central ne sera requis. Les tests peuvent être effectués sur des tissus d’archives datant de moins de 6 mois. Si les tissus d'archives ont plus de 6 mois, une nouvelle biopsie doit être obtenue pour confirmer le statut HER2 avant l'inscription.
• Les patients peuvent n'avoir reçu aucune chimiothérapie antérieure ou n'avoir jamais reçu de traitement pour une maladie de stade IV. Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement adjuvant (chimiothérapie et/ou chimioradiation) si plus de 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement adjuvant et la date prévue de début du traitement dans cette étude. Les patients qui ont reçu du nivolumab d'entretien après une chimioradiothérapie et une intervention chirurgicale seraient éligibles tant que la dernière dose de nivolumab datait de plus de 3 mois à compter de la date prévue de début du traitement dans cette étude.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
• Les patients ne doivent pas avoir de cardiomyopathie décompensée active et doivent avoir une FEVG normale (≥ 53 %). Si un patient a une FEVG limite (40-52 %), il peut être envisagé après consultation du cardiologue et de l'IP de l'étude.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Démontrer une fonction organique adéquate comme indiqué dans le protocole.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contrôle des naissances ou à être chirurgicalement stériles ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas été exemptes de règles depuis > 2 ans.
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le système nerveux central (SNC) ne montre aucune preuve de progression 4 à 6 semaines après le traitement.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit une thérapie à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu une thérapie à l'étude ou utilisé un traitement expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A déjà reçu une chimiothérapie, un traitement ciblé à petites molécules, une immunothérapie avant le premier jour de l'étude pour une maladie métastatique ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré, à l'exception de l'alopécie ou du système immunitaire. hypothyroïdie médiée.

Remarque : (a) Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement. (b.) Si le patient a reçu une radiothérapie pour des métastases cérébrales, celle-ci doit avoir été effectuée plus de 6 semaines avant le début du premier jour de traitement.

• Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d. agents modificateurs de la maladie, immunosuppresseurs ou corticostéroïdes). Thérapie de remplacement (c.-à-d. thyroxine, insuline, doses physiologiques de corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie chronique (à des doses dépassant l'équivalent de 10 mg/jour de prednisone).
• A des antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Présente une neuropathie de base > grade 1.
• a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A eu une infection au COVID-19 dans les 90 jours suivant la confirmation de son éligibilité ou présente des séquelles d’une infection au COVID-19 telles que des symptômes qui ne peuvent être expliqués par aucun autre événement médical ou comorbidité.
• La vaccination contre le COVID-19 est autorisée dans le cadre de l'étude, sauf si le patient a eu un événement de grade 3 après l'une ou l'autre dose du vaccin et n'est pas passé au grade 1 avant l'inscription.
• N'est pas disposé à donner son consentement éclairé écrit, refus de participer ou incapacité de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude.
• Souffre d'une maladie cardiaque active ou cliniquement significative, notamment : (a.) Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > Classe II. (b) Maladie coronarienne active. (c) Arythmies cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique autre que les bêtabloquants ou la digoxine.(d) Angor instable (symptômes angineux au repos), nouvelle apparition d'angor dans les 3 mois précédant le début ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début. (e) Intervalle QTc > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes.
• Le patient présente un trouble gastro-intestinal chronique important avec la diarrhée comme symptôme majeur (par exemple, maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée de grade ≥ 2 (NCI CTCAE v.5.0), quelle qu'en soit l'étiologie au moment du dépistage).