Neratinib i kombination med kemoterapi/Trastuzumab/Pembrolizumab ved HER2 gastroøsofageal kræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk eller cytologisk bekræftet esophageal, gastrisk eller gastroøsofageal junction (GEJ) adenocarcinom af den indskrivende institution.
• Patienter skal have esophageal, gastrisk eller GEJ adenokarcinom med HER2 overekspression og/oramplifikation som bestemt ved immunhistokemi (IHC 3+) eller fluorescerende in situ hybridisering (FISH+ defineret som HER2:CEP17 ratio ≥2,0 hvis IHC 2+). Der kræves ingen central test. Testen kan udføres på arkivvæv, der er mindre end 6 måneder gammelt. Hvis arkivvæv er mere end 6 måneder gammelt, skal der indhentes en ny biopsi for at bekræfte HER2-status før tilmelding.
• Patienter kan ikke have modtaget tidligere kemoterapi eller være behandlingsnaive for stadium IV sygdom. Patienter kan have modtaget tidligere adjuverende behandling (kemoterapi og/eller kemoradiation), hvis der er gået mere end 6 måneder mellem afslutningen af ​​adjuverende behandling og forventet behandlingsstart i denne undersøgelse. Patienter, der har modtaget vedligeholdelsesniveaulumab efter kemoradiation og kirurgi, ville være berettigede, så længe den sidste dosis nivolumab var mere end 3 måneder fra datoen for forventet behandlingsstart i denne undersøgelse.
• Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST v1.1.
• Patienterne må ikke have aktiv dekompenseret kardiomyopati og skal have en normal LVEF (≥ 53%). Hvis en patient har en borderline LVEF (40-52%), kan de overvejes efter konsultation med kardiologi og undersøgelse PI.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som beskrevet i protokollen.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 2 år.
• Mandlige patienter bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem-(CNS-)-styret terapi ikke viser tegn på progression 4-6 uger efter behandling.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesbehandling eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt en undersøgelsesbehandling inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler, immunterapi før undersøgelsesdag 1 for metastatisk sygdom, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel med undtagelse af alopeci eller immunforsvar. medieret hypothyroidisme.

Bemærk: (a) Hvis patienten modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes. (b.) Hvis patienten modtog strålebehandling for hjernemetastaser, skulle den være afsluttet mere end 6 uger før påbegyndelse af dag 1 af behandlingen.

• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. sygdomsmodificerende midler, immunsuppressiva eller kortikosteroider). Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin, fysiologiske doser af kortikosteroider ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk terapi og er tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk steroidbehandling (i doser, der overstiger prednison ækvivalent 10 mg/dag).
• Har en historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har baseline neuropati > grad 1.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har haft COVID-19-infektion inden for 90 dage efter bekræftelse af berettigelse eller har følger efter COVID-19-infektion såsom symptomer, der ikke kan forklares med nogen anden medicinsk hændelse eller komorbiditet.
• Vaccination for COVID-19 er tilladt i undersøgelsen, medmindre patienten havde en grad 3 hændelse efter en af ​​dosis af vaccinen og ikke er gået over til grad 1 før registrering.
• Er uvillig til at give skriftligt informeret samtykke, uvillige til at deltage eller manglende evne til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed.
• Har aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder: (a.) Kongestiv hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II. (b) Aktiv koronararteriesygdom.(c) Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin.(d) Ustabil angina (anginale symptomer i hvile), nyopstået angina inden for 3 måneder før påbegyndelse eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse. (e) QTc-interval >450 ms for mænd eller >470 ms for kvinder eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes.
• Patienten har signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diarré som et hovedsymptom (f.eks. Crohns sygdom, malabsorption eller grad ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) diarré af enhver ætiologi ved screening).