Neratinib in combinazione con chemioterapia/Trastuzumab/Pembrolizumab nel cancro gastroesofageo HER2

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma esofageo, gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) patologicamente o citologicamente confermato dall'istituzione arruolante.
• I pazienti devono avere adenocarcinoma esofageo, gastrico o GEJ con sovraespressione e/o amplificazione di HER2 come determinato mediante immunoistochimica (IHC 3+) o ibridazione in situ fluorescente (FISH+ come definito come rapporto HER2:CEP17 ≥ 2,0 se IHC 2+). Non sarà richiesto alcun test centrale. Il test può essere eseguito su tessuto d'archivio di età inferiore a 6 mesi. Se il tessuto d'archivio ha più di 6 mesi, è necessario ottenere una nuova biopsia per confermare lo stato HER2 prima dell'arruolamento.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto alcuna chemioterapia precedente o essere naïve al trattamento per la malattia in stadio IV. I pazienti potrebbero aver ricevuto una precedente terapia adiuvante (chemioterapia e/o chemioradioterapia) se sono trascorsi più di 6 mesi tra la fine della terapia adiuvante e la data prevista di inizio del trattamento in questo studio. I pazienti che hanno ricevuto nivolumab di mantenimento dopo chemioradioterapia e intervento chirurgico sarebbero idonei a condizione che l'ultima dose di nivolumab fosse trascorsa a più di 3 mesi dalla data prevista di inizio del trattamento in questo studio.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
• I pazienti non devono avere una cardiomiopatia scompensata attiva e devono avere una LVEF normale (≥ 53%). Se un paziente ha una LVEF borderline (40-52%), può essere preso in considerazione dopo aver consultato il cardiologo e lo studio PI.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità dell'organo come indicato nel protocollo.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi contraccettivi o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono esenti da mestruazioni per > 2 anni.
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione a 4-6 settimane dopo il trattamento.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Attualmente partecipa e riceve la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un trattamento sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Ha subito chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole, immunoterapia prima del Giorno 1 dello studio per la malattia metastatica o che non si è ripreso (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato, ad eccezione dell'alopecia o del sistema immunitario ipotiroidismo mediato.

Nota: (a) Se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia. (B.) Se il paziente ha ricevuto un trattamento radioterapico per metastasi cerebrali, il trattamento dovrebbe essere stato completato più di 6 settimane prima dell'inizio del giorno 1 del trattamento.

• Presenta metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
• Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto una terapia sistemica negli ultimi 2 anni (ad es. agenti modificanti la malattia, immunosoppressori o corticosteroidi). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina, dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di terapia sistemica ed è consentita.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o riceve terapia steroidea cronica (in dosi superiori a 10 mg/giorno di prednisone equivalente).
• Ha una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una neuropatia basale > grado 1.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
• Ha avuto un'infezione da COVID-19 entro 90 giorni dalla conferma dell'idoneità o presenta sequele dell'infezione da COVID-19 come sintomi che non possono essere spiegati da nessun altro evento medico o comorbilità.
• La vaccinazione per COVID-19 è consentita nello studio a meno che il paziente non abbia avuto un evento di grado 3 dopo una delle dosi del vaccino e non sia passato al grado 1 prima della registrazione.
• Non è disposto a fornire il consenso informato scritto, non è disposto a partecipare o non è in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio.
• Presenta una malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa tra cui: (a.) Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) > Classe II. (b) Malattia coronarica attiva. (c) Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina.(d) Angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima dell’inizio o infarto miocardico entro 6 mesi prima dell’inizio. (e) Intervallo QTc >450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne o storia nota di prolungamento del QTc o Torsades de Pointes.
• Il paziente presenta un disturbo gastrointestinale cronico significativo con diarrea come sintomo principale (ad es. malattia di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado ≥ 2 (NCI CTCAE v.5.0) di qualsiasi eziologia allo screening).