Neratinib v kombinaci s chemoterapií/trastuzumabem/pembrolizumabem u HER2 rakoviny jícnu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom jícnu, žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ) zařazující institucí.
• Pacienti musí mít adenokarcinom jícnu, žaludku nebo GEJ s nadměrnou expresí a/nebo amplifikací HER2, jak bylo stanoveno imunohistochemicky (IHC 3+) nebo fluorescenční hybridizací in situ (FISH+, jak je definováno jako poměr HER2:CEP17 ≥2,0, pokud IHC 2+). Nebude vyžadováno žádné centrální testování. Testování lze provést na archivní tkáni, která je mladší než 6 měsíců. Pokud je archivní tkáň starší než 6 měsíců, musí být před zařazením získána nová biopsie k potvrzení stavu HER2.
• Pacienti nemuseli předtím dostávat žádnou chemoterapii nebo byli dosud léčeni pro stadium IV onemocnění. Pokud mezi koncem adjuvantní terapie a očekávaným datem zahájení léčby v této studii uplynulo více než 6 měsíců, mohly pacientky podstoupit předchozí adjuvantní terapii (chemoterapii a/nebo chemoradiaci). Pacienti, kteří dostávali udržovací nivolumab po chemoradiaci a operaci, by byli vhodní, pokud poslední dávka nivolumabu byla více než 3 měsíce od data očekávaného data zahájení léčby v této studii.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
• Pacienti nesmí mít aktivní dekompenzovanou kardiomyopatii a musí mít normální LVEF (≥ 53 %). Pokud má pacient hraniční LVEF (40–52 %), může být zvážen po konzultaci s kardiologem a studii PI.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je uvedeno v protokolu.
• Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 2 roky.
• Pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS-) nevykazuje žádné známky progrese 4-6 týdnů po léčbě.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocenou léčbu do 4 týdnů od první dávky léčby.
• měl předchozí chemoterapii, cílenou léčbu malými molekulami, imunoterapii před 1. dnem studie pro metastatické onemocnění nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou, s výjimkou alopecie nebo imunitního systému zprostředkovaná hypotyreóza.

Poznámka: (a) Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. (b.) Pokud pacient dostal radiační léčbu mozkových metastáz, měla by být dokončena více než 6 týdnů před zahájením 1. dne léčby.

• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. látky modifikující onemocnění, imunosupresiva nebo kortikosteroidy). Náhradní terapie (tj. tyroxin, inzulin, fyziologické dávky kortikosteroidů při insuficienci nadledvin, hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové terapie a je povolena.
• Má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává chronickou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících ekvivalent prednisonu 10 mg/den).
• Má v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má základní neuropatii > stupeň 1.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Prodělal infekci COVID-19 do 90 dnů od potvrzení způsobilosti nebo má následky infekce COVID-19, jako jsou příznaky, které nelze vysvětlit žádnou jinou zdravotní příhodou nebo komorbiditou.
• Očkování proti COVID-19 je ve studii povoleno, pokud pacient neměl příhodu 3. stupně po kterékoli z dávek vakcíny a neustoupil před registrací na stupeň 1.
• Není ochoten dát písemný informovaný souhlas, neochota se zúčastnit nebo není schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie.
• Má aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně: (a.) Městnavého srdečního selhání – New York Heart Association (NYHA) > Třída II. (b) Aktivní onemocnění koronárních tepen. (c) Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin.(d) Nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu), nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před zahájením nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením. (e) QTc interval >450 ms u mužů nebo >470 ms u žen nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsades de Pointes.
• Pacient má významnou chronickou gastrointestinální poruchu s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem stupně ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) jakékoli etiologie při screeningu).