Neratinib in Kombination mit Chemotherapie/Trastuzumab/Pembrolizumab bei gastroösophagealem HER2-Krebs

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss von der einschreibenden Einrichtung ein pathologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Speiseröhre, des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) vorliegen.
• Die Patienten müssen ein Ösophagus-, Magen- oder GEJ-Adenokarzinom mit HER2-Überexpression und/oder Amplifikation haben, bestimmt durch Immunhistochemie (IHC 3+) oder fluoreszierende In-situ-Hybridisierung (FISH+, definiert als HER2:CEP17-Verhältnis ≥2,0, wenn IHC 2+). Es sind keine zentralen Tests erforderlich. Der Test kann an Archivgewebe durchgeführt werden, das weniger als 6 Monate alt ist. Wenn das Archivgewebe älter als 6 Monate ist, muss vor der Einschreibung eine neue Biopsie durchgeführt werden, um den HER2-Status zu bestätigen.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor keine Chemotherapie erhalten oder sind für die Erkrankung im Stadium IV behandlungsnaiv. Patienten haben möglicherweise zuvor eine adjuvante Therapie (Chemotherapie und/oder Radiochemotherapie) erhalten, wenn zwischen dem Ende der adjuvanten Therapie und dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn in dieser Studie mehr als 6 Monate vergangen sind. Patienten, die nach einer Radiochemotherapie und einer Operation eine Erhaltungstherapie mit Nivolumab erhalten haben, wären förderfähig, solange die letzte Nivolumab-Dosis mehr als 3 Monate nach dem erwarteten Behandlungsbeginn in dieser Studie zurückliegt.
• Patienten müssen gemäß RECIST v1.1 eine messbare Erkrankung haben.
• Die Patienten dürfen keine aktive dekompensierte Kardiomyopathie haben und müssen eine normale LVEF (≥ 53 %) haben. Wenn ein Patient eine grenzwertige LVEF (40–52 %) aufweist, kann er nach Rücksprache mit der Kardiologie und dem Studienleiter in Betracht gezogen werden.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Demonstrieren Sie eine ausreichende Organfunktion, wie im Protokoll beschrieben.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Patienten im gebärfähigen Alter sind Patienten, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als 2 Jahren keine Menstruation mehr haben.
• Männliche Patienten sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie 4–6 Wochen nach der Behandlung keine Anzeichen einer Progression zeigt.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder eine Prüfbehandlung angewendet.
• Hat vor dem ersten Studientag eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Immuntherapie wegen einer metastasierten Erkrankung erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs mit Ausnahme von Alopezie oder Immunität nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). vermittelte Hypothyreose.

Hinweis: (a) Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. (B.) Wenn der Patient eine Strahlenbehandlung wegen Hirnmetastasen erhielt, sollte diese mehr als 6 Wochen vor Beginn der Behandlung am ersten Tag abgeschlossen sein.

• Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Therapie erforderte (d. h. krankheitsmodifizierende Mittel, Immunsuppressiva oder Kortikosteroide). Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin, physiologische Dosen von Kortikosteroiden bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Therapie und ist zulässig.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische Steroidtherapie (in Dosen über 10 mg/Tag Prednisonäquivalent).
• Hat in der Vergangenheit eine nichtinfektiöse Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat zu Studienbeginn eine Neuropathie > Grad 1.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, und zwar innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
• Hat innerhalb von 90 Tagen nach Bestätigung der Anspruchsberechtigung eine COVID-19-Infektion gehabt oder weist Folgeerscheinungen der COVID-19-Infektion auf, wie z. B. Symptome, die nicht durch ein anderes medizinisches Ereignis oder Komorbidität erklärt werden können.
• Die Impfung gegen COVID-19 ist in der Studie erlaubt, es sei denn, der Patient hatte nach einer der beiden Dosen des Impfstoffs ein Ereignis vom Grad 3 und hat sich vor der Registrierung nicht auf Grad 1 abgeklungen.
• Ist nicht bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, nicht bereit zur Teilnahme oder nicht in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
• Hat eine aktive oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich: (a.) Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II. (b) Aktive koronare Herzkrankheit.(c) Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern.(d) Instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe), neu auftretende Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Beginn oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn. (e) QTc-Intervall >450 ms bei Männern oder >470 ms bei Frauen oder bekannte Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes.
• Der Patient hat eine schwere chronische Magen-Darm-Störung mit Durchfall als Hauptsymptom (z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall Grad ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) jeglicher Ätiologie beim Screening).