Neratinib i kombination med kemoterapi/Trastuzumab/Pembrolizumab vid HER2 gastroesofageal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha patologiskt eller cytologiskt bekräftat esofageal, gastrisk eller gastroesofageal junction (GEJ) adenokarcinom av den inskrivande institutionen.
• Patienter måste ha esofagus-, mag- eller GEJ-adenokarcinom med HER2-överuttryck och/oramplifiering enligt immunhistokemi (IHC 3+) eller fluorescerande in situ-hybridisering (FISH+ definierat som HER2:CEP17-förhållande ≥2,0 om IHC 2+). Ingen central testning kommer att krävas. Testet kan utföras på arkivvävnad som är mindre än 6 månader gammal. Om arkivvävnad är mer än 6 månader gammal måste en ny biopsi tas för att bekräfta HER2-status innan inskrivning.
• Patienter kan inte ha fått någon tidigare kemoterapi eller vara behandlingsnaiva för sjukdom i stadium IV. Patienter kan ha fått tidigare adjuvant behandling (kemoterapi och/eller kemoterapi) om det har gått mer än 6 månader mellan slutet av adjuvant terapi och det förväntade datumet för behandlingsstart i denna studie. Patienter som har fått underhållsnivålumab efter kemoradiation och kirurgi skulle vara berättigade så länge som den sista dosen av nivolumab var mer än 3 månader från datumet för det förväntade datumet för behandlingsstart i denna studie.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
• Patienter får inte ha aktiv dekompenserad kardiomyopati och måste ha en normal LVEF (≥ 53%). Om en patient har en borderline LVEF (40-52%) kan de övervägas efter samråd med kardiologi och studie PI.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
• Demonstrera adekvat organfunktion enligt protokollet.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Kvinnliga fertila patienter bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Patienter i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens på > 2 år.
• Manliga patienter bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS-) riktad terapi inte visar några tecken på progression 4-6 veckor efter behandling.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsbehandling inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har tidigare haft kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler, immunterapi före studiedag 1 för metastaserande sjukdom eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel med undantag av alopeci eller immunförsvar. medierad hypotyreos.

Notera: (a) Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas. (b.) Om patienten fick strålbehandling för hjärnmetastaser, bör den ha avslutats mer än 6 veckor innan behandlingsdag 1 påbörjas.

• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk terapi under de senaste 2 åren (dvs. sjukdomsmodifierande medel, immunsuppressiva medel eller kortikosteroider). Ersättningsterapi (dvs. tyroxin, insulin, fysiologiska doser av kortikosteroider för binjure- eller hypofysinsufficiens etc.) anses inte vara en form av systemisk terapi och är tillåten.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk steroidbehandling (i doser som överstiger prednison 10 mg/dag ekvivalent).
• Har en historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har baseline neuropati > grad 1.
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har haft covid-19-infektion inom 90 dagar efter att ha bekräftat behörighet eller har följdsjukdomar av covid-19-infektion såsom symtom som inte kan förklaras av någon annan medicinsk händelse eller samsjuklighet.
• Vaccination mot covid-19 är tillåten i studien såvida inte patienten hade en grad 3-händelse efter endera dosen av vaccinet och inte har gått över till grad 1 före registrering.
• Är ovillig att ge skriftligt informerat samtycke, ovilja att delta eller oförmåga att följa protokollet under hela studien.
• Har aktiv eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive: (a.) Kongestiv hjärtsvikt - New York Heart Association (NYHA) > Klass II. (b) Aktiv kranskärlssjukdom. (c) Hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin.(d) Instabil angina (anginala symtom i vila), nyuppkommen angina inom 3 månader före påbörjad eller hjärtinfarkt inom 6 månader före påbörjande. (e) QTc-intervall >450 ms för män eller >470 ms för kvinnor eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsades de Pointes.
• Patienten har signifikant kronisk gastrointestinal störning med diarré som ett huvudsymptom (t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller diarré av grad ≥2 (NCI CTCAE v.5.0) oavsett etiologi vid screening).